常见香料如何对抗最顽强的癌细胞

Study explores how a familiar spice tackles the toughest cancer cells

厨房里的香料能否在结直肠癌发生之前就阻止它？新研究表明，姜黄素能够选择性地攻击推动早期肿瘤发展的干细胞样细胞，这为当前的预防策略提供了一个有前景且低风险的补充。

研究：《一种旧香料的新招数：姜黄素靶向腺瘤和与不良生存结果相关的结直肠癌干细胞样细胞》 图片来源：Tatiana.Sidorova / Shutterstock

在最近发表于《癌症通讯》（Cancer Letters）期刊的一项研究中，一组研究人员调查了生理上可达到的姜黄素浓度是否能通过诱导腺瘤和早期癌症中的癌干细胞样细胞退出自我更新并分化，从而抑制结直肠肿瘤的发生。

背景

在美国，每四分钟就有人得知自己患上了结直肠癌，这是该国第二大致命恶性肿瘤。生活方式的变化意味着发病率在50岁以下的成年人中上升最快，这增加了预防的需求。大多数肿瘤起源于良性腺瘤，并经过数十年演变而来，提供了较长的干预窗口期。有证据表明每日服用阿司匹林可以降低风险，但出血风险和不完全保护使得许多人无法受益。植物衍生化合物如厨房香料姜黄素由于其已证明的安全性引起了研究人员的兴趣，但常常因为机制不明而失败。解开姜黄素的作用方式可能会将这种低成本的调味品转变为精准预防工具。然而，仍需进一步研究以确认其在高危人群中的有效性，特别是对于散发型结直肠癌（不同于家族性腺瘤性息肉病等遗传形式，试验结果在此类疾病中参差不齐）。

关于研究

研究人员从66名同意的患者那里收集了新鲜的结直肠腺瘤、癌组织以及匹配的正常组织样本，用于初步的癌症干细胞（CSC）分析（其余样本用于后续实验）。他们将样本分离成单细胞，然后通过荧光激活细胞分选（FACS）量化醛脱氢酶（ALDH）活性和上皮表面抗原表达，以分离癌干细胞样细胞。细胞在含有0.01至10微摩尔姜黄素或对照物的无血清培养基中生长为三维球体，持续四周，模拟长期口服摄入。平行的患者来源外植体（PDEs），即完整的微组织，在24小时内孵育以评估短期反应。为了衡量体内相关性，研究人员将2,000个ALDH高表达细胞皮下植入预先喂食含0.2%姜黄素（Meriva®）饮食的非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠中。

肿瘤的发生、大小和存活率被跟踪了20周。流式细胞术通过Ki67共染色量化增殖的NANOG阳性细胞。蛋白质印迹、连接子结合的姜黄素珠亲和下拉实验和电泳迁移率变动分析探索了姜黄素与转录因子NANOG的直接结合。最后，通过对NANOG过表达的HCT116球体在暴露24小时和72小时后的RNA测序和基因集富集分析（GSEA）揭示了通路向分化的转变。所有程序均符合机构和国家伦理标准。

研究结果

姜黄素在各种实验室模型中抑制了干细胞样的行为，尽管其效果因患者样本和剂量而异。在人类球体中，0.1至5微摩尔的姜黄素浓度使响应患者的球体数量减少了多达95%，并将ALDH高表达部分减少了一半，其活性跨越了多个分子亚型，包括那些具有KRAS或BRAF突变的亚型。腺瘤中含有最高的ALDH高表达/CD133阴性细胞基线负荷（11.8% vs. 正常黏膜中的4.8%），这一群体在癌前组织中特别丰富，突显了姜黄素高效耗竭的主要预防目标。

在NOD/SCID小鼠中，植物体姜黄素将可触及的肿瘤出现时间从80天延迟到105天，并将中位生存期从117天延长到160天。治疗组肿瘤表现出50-83%更少的ALDH高表达和CD133阳性群体，表明体内持久的干细胞抑制。重要的是，姜黄素削减了ApcMin/+突变小鼠中的双皮质素样激酶1（DCLK1）标记的簇状干细胞，同时保留了正常肠道，突显了其选择性。

从机制上看，姜黄素结合了NANOG的同源域和C末端，NANOG是结直肠癌干细胞样细胞的主要调控因子，并破坏了其与DNA的相互作用。低剂量暴露使NANOG驱动的荧光素酶活性减半，并下调了局灶粘附激酶和BMI1原癌基因通路，而没有改变整体NANOG磷酸化水平，表明是一种直接的转录阻断而非蛋白质失稳。

患者来源的外植体在仅24小时后也反映了这些效应：姜黄素在20例中的5例中消除了增殖的NANOG阳性/Ki67阳性区室，并在另外8例中将其减少了35%以上；然而，四个样本未见反应或NANOG阳性细胞增加。值得注意的是，效应是非线性的，在某些组织中较低剂量（0.1至1微摩尔）产生更强的反应。此外，长期球体培养显示对姜黄素没有获得性耐药，在长达142天的重复暴露中保持敏感性。干细胞静默作用被证明具有临床意义——来自独立队列的肿瘤，其增殖干细胞分数位于最低四分位数的中位无进展生存期（PFS）为1,111天，而最高四分位数仅为379天。

转录组学分析证实了表型转变。在72小时内，相比24小时暴露，姜黄素下调了胚胎干细胞基因特征并上调了肠道分化和上皮-间质转化制动通路。这些变化与新兴的非干细胞增殖细胞群一致，支持了姜黄素促使侵袭性前体成熟为较少危险谱系而不是仅仅杀死它们的观点。

结论

总之，临床上可实现的姜黄素重新编程了结直肠癌干细胞样细胞，特别是在早期腺瘤中，引导它们远离无限的自我更新并走向分化。通过直接禁用NANOG，这种香料耗尽了与不良生存相关的增殖干细胞池，延长了异种移植小鼠的寿命，并保留了健康的肠道干细胞。剂量效应复杂，某些系统中呈现U形反应。

这些发现将一个熟悉的烹饪成分与前沿的精准医学联系起来，并建议定期低剂量的姜黄素可以补充现有的措施，例如结肠镜检查和阿司匹林，尤其是在出血风险或遗传背景限制其使用的情况下。正在进行的试验必须验证长期益处并优化针对不同高危群体的剂量。

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