研究人员正在深入了解人类巨细胞病毒（HCMV）与阿尔茨海默病（AD）患者体内CD83抗体相关的免疫反应之间的关系。HCMV是一种常见的肠道疱疹病毒。研究使用了已故AD患者的组织样本，结果显示，在额上回（SFG）中，CD83阳性（CD83+）的小胶质细胞显著与横结肠（TC）中的免疫球蛋白G4（IgG4）和HCMV、脑脊液（CSF）中的抗HCMV IgG4以及SFG和迷走神经中的HCMV和IgG4有关。
“我们的结果表明，HCMV与AD患者体内CD83+小胶质细胞相关的适应性免疫反应之间存在复杂的跨组织相互作用，”研究者之一、亚利桑那州立大学（Tempe, Arizona）ASU-Banner神经退行性疾病研究中心的研究副教授Benjamin P. Readhead博士及其团队指出。
研究结果表明，对于有HCMV、IgG4或CD83+小胶质细胞生物标志物证据的患者，抗病毒治疗可能会预防痴呆。“我们正准备进行一项临床试验，评估谨慎使用现有抗病毒药物是否有助于预防或减缓CD83+相关阿尔茨海默病的进展，”Readhead告诉《Medscape Medical News》。
该研究于2024年12月19日发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志上。
迷走神经可能是潜在途径？
CMV是一种常见病毒。在美国，大约三分之一的5岁以下儿童已经感染了CMV，超过一半的成年人在40岁时曾感染过CMV，美国疾病控制与预防中心报告称。这种病毒通常通过体液传播，仅在病毒活跃时才会传播，不属于性传播疾病。
与其他IgG亚类相比，IgG4被认为是一种较少炎症、因此较少损害的免疫反应。但这种反应可能不太有效清除感染，从而允许HCMV进入大脑。专家推测，HCMV可能通过迷走神经从结肠传入大脑，触发AD的发病。
研究人员此前在47%的AD脑捐赠者SFG中发现了CD83+小胶质细胞亚型，而对照组中这一比例为25%。他们报告称，这种亚型与TC中的IgG4增加有关。当前分析扩展了对CD83+小胶质细胞在AD背景下潜在病因和临床病理学意义的研究。
研究人员使用已故AD患者和对照组个体的捐赠组织样本进行了实验。这些样本来源包括Banner队列（其中有关于CD83+小胶质细胞分类的信息，以及SFG、TC和迷走神经的组织样本）和宗教秩序研究及Rush记忆与老化项目（ROSMAP），后者每年评估没有已知痴呆症的参与者。
从Banner队列中，研究人员完成了34个SFG样本（21例AD和13例对照组）的免疫组织化学（IHC）研究，并将25个TC样本（13例AD和12例对照组）和8个迷走神经样本（6例AD和2例对照组）纳入研究。从ROSMAP队列中，他们完成了27个前额叶皮层样本（来自AD患者）的IHC研究。
作者表示，他们仔细选择了这些样本，以确保关键因素如死后间隔时间、年龄、性别以及其他相关协变量的匹配。
研究证实，CD83+小胶质细胞与TC中的IgG4和HCMV有关，并显示CD83+小胶质细胞与TC中IgG4免疫反应性之间存在显著关联。研究者在所有九个CD83+ TC样本中确认了HCMV阳性，而在一个CD83− TC样本中也检测到HCMV阳性，表明TC内的HCMV与SFG内的CD83+小胶质细胞之间存在强烈的正相关关系。
研究者指出，HCMV IgG血清阳性率常见，随年龄和共病情况而异，85岁人群中HCMV IgG血清阳性率为79%。“尽管如此，我们注意到TC中的HCMV并非普遍存在，并且与SFG中的CD83+小胶质细胞和HCMV显著相关，”他们写道。这一观察结果“可能有助于解释一种常见病原体如何导致大多数人不会发展的疾病。”
实验还发现CSF中抗HCMV IgG4增加，以及迷走神经中HCMV和IgG4的证据。“总体而言，CD83+受试者的TC、SFG和迷走神经的组织化学染色模式与活动性HCMV感染一致，”研究者写道。“综合来看，这些结果表明，具有SFG内CD83+小胶质细胞的受试者中存在多器官IgG4和HCMV，”他们补充道。
加速AD病理
研究团队显示，HCMV感染加速了AD两种病理特征——β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白——的产生，并导致神经元死亡。“我们观察到HCMV丰度与Aβ42和pTau-212之间存在高度正相关，”他们写道。由于HCMV组织化学与活动性HCMV感染一致，这些发现“可能表明，对于有AD和HCMV、IgG4或CD83+小胶质细胞生物标志物证据的受试者，可以考虑给予抗病毒治疗，”他们补充道。
除了计划进行现有抗病毒药物的临床试验外，研究团队还在开发一种血液测试，可以帮助识别有活动性HCMV感染的患者，这些患者可能受益于此类干预，Readhead表示。但他强调，研究仍处于初期阶段。“我们的研究最好被理解为一系列有趣的科学发现，值得在更多研究人群中进一步探索、复制和验证。”
尽管研究尚不足以影响实践，“我们有动力了解这些发现是否对临床护理有影响，”他补充道。
平衡的倾斜
许多专家通过Science Media Center（一个独立论坛，汇集了领域内专家的声音和观点）对这项研究发表了意见。
英国曼彻斯特大学神经科学系教授Andrew Doig博士表示，新工作支持HCMV可能是从健康大脑转变为痴呆大脑的触发因素的假设。“如果是这样，针对HCMV的抗病毒药物可能有助于降低AD的风险。”
Doig指出，新批准的AD药物价格昂贵，只能提供微小的益处，并且有显著的风险，如引起脑出血。“抗病毒药物是一个有吸引力的替代方案，非常值得探索。”
阿尔茨海默病协会研究和创新副主任Richard Oakley博士警告说，该研究只是建立了联系，并未直接证明病毒会导致AD。“此外，并非每个患有阿尔茨海默病的人的大脑中都存在这种病毒，阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式。”
英国剑桥大学痴呆症研究所的William McEwan博士评论说，新发现的意义“远未明确”。“该研究并未解决这种感染在没有阿尔茨海默病的人群中的普遍程度，因此无法单独表明HCMV感染或相关免疫反应是疾病驱动因素。”
专家们一致认为，需要后续研究来确认这些新发现并理解其意义。
该研究得到了美国国家老龄化研究所、美国国立卫生研究院、全球莱姆联盟、美国国家神经疾病和中风研究所、亚利桑那州阿尔茨海默病联盟、Benter基金会和NOMIS基金会的支持。
Readhead是基于IgG4的外周生物标志物专利申请的共同发明人，用于检测CD83+小胶质细胞。
Doig是PharmaKure Ltd.的创始人、董事和顾问，该公司从事AD药物和诊断研究，但不涉及病毒。他曾共同撰写了一篇关于病毒参与阿尔茨海默病的综述。
McEwan报告称，他从武田制药公司获得了研究资金，并是Trimtech Therapeutics的创始人和顾问。
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