科学家们揭示了肠道细菌如何将胆汁中的分子转化为性激素的机制。
Sahana Sitaraman博士是一名科学记者和The Scientist的实习生，她拥有神经科学和微生物学背景，曾为Live Science、Massive Science和eLife撰稿。
2025年1月22日 | 阅读时间：6分钟
哈佛医学院的研究人员表明，肠道微生物可以将胆汁中的类固醇转化为已知在怀孕中起作用的性激素。（图片来源：iStock, ArtemisDiana）
肠道为肠道细菌提供了一个丰富的营养来源。除了摄入的食物外，胆汁中的糖皮质激素也是微生物的重要底物。细菌可以将这些类固醇转化为各种代谢产物，从而影响宿主系统。最近发表在《细胞》杂志上的一项研究表明，某些肠道细菌可以产生性激素，包括孕激素。此前已有研究表明，孕激素调节月经周期和怀孕，并改变神经元活动。这是首次报告细菌产生孕激素的研究。
为了分离出能够将糖皮质激素转化为性激素的细菌，研究人员将人类粪便样本培养在琼脂板上。
“我总是对肠道微生物对宿主影响的广泛性感到惊讶，但也许我不应该再惊讶了。”科克大学神经生物学家、关注肠脑轴的Gerard Clarke说。
斯隆·德文林（Sloan Devlin）在她的教育生涯中大部分时间都在接受化学训练。然而，在一个研究宿主-微生物组相互作用的实验室担任博士后研究员期间，她看到了一个具有化学背景的人阐明细菌分子对宿主影响的机会。“有些化学家更倾向于物理科学和材料科学，而另一些化学家则更倾向于生物学。”德文林说，“我一直更倾向于生物学。”现在，在哈佛医学院的实验室里，德文林试图了解肠道细菌如何影响神经功能和行为。
在查阅文献寻找有关肠道细菌如何代谢糖皮质激素的信息时，作者们意识到自20世纪80年代以来几乎没有新的数据——这是一个长达40年的知识空白。一些研究人员报告称，肠道细菌可以将这些分子转化为性激素。然而，由于这些研究是在现代遗传学出现之前进行的，因此没有关于参与这一过程的细菌菌株或基因的信息。当时，研究人员需要5到50毫升的胆汁才能提取几微升的类固醇。由于严格的患者保护规定，从患者那里获取如此大量的胆汁已经不再可能。因此，德文林不得不开发一种技术，从有限且珍贵的胆汁中提取和测量生物分子水平。
为此，德文林与生物技术公司Holobiome的微生物学家梅根·麦卡里（Megan McCurry）合作，她是该研究的共同作者。麦卡里花了五年时间开发了一种高灵敏度的色谱技术，所需的胆汁量比以前的检测方法减少了500倍。她的技术还被证明在分离和定量类固醇方面非常有效，因为类固醇非常强效，因此存在量极小。
使用改进的技术，麦卡里发现某些糖皮质激素在人类胆汁中的含量高于其他类固醇。作者们对一组可以转化为孕激素的糖皮质激素特别感兴趣。
为了确定肠道细菌是否可以执行这种化学反应，研究人员收集了有和没有肠道细菌的小鼠的粪便，并将其与糖皮质激素一起培养。粪便作为肠道微生物组及其产物的替代品。德文林及其团队只在有肠道微生物组的小鼠粪便中观察到了孕激素，这表明细菌在激素生成中起着关键作用。
为了分离出负责将糖皮质激素转化为孕激素的细菌种类，德文林基于先前的研究，测试了多种埃格特氏菌（Eggerthella lenta）。然而，他们从未观察到孕激素的产生。因此，德文林及其团队决定从人类粪便中分离该物种。他们用一种刺激埃格特氏菌及其近缘微生物生长的氨基酸培养人类粪便，并寻找能产生孕激素的细菌。尽管人类肠道微生物组含有300到500种不同的细菌，只有戈登杆菌（Gordonibacter pamelaeae）能够做到这一点，尽管效果不佳。然而，当他们将戈登杆菌与肠道共生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）共同培养时，孕激素产量显著增加。来自同一家族——埃格特氏菌科（Eggerthellaceae）的另外12种菌株在与EcN共培养时也获得了产生孕激素的能力。
很明显，EcN对化学反应至关重要，因此德文林假设它可能是通过三种方式之一创造有利于孕激素生产的条件：降低反应所需的介质的氧化还原电位、与其他细菌物理互作以实现协同代谢，或释放增强细菌活性的胞外因子。
他们通过测试这些情景，使用埃格特氏菌的近亲大肠杆菌进行实验。在排除前两种理论后，团队有了一个重大发现。在测试胞外因子的影响时，他们提取了EcN培养基的上清液并过滤掉溶解气体。然而，对于某些培养基，他们跳过了这一步。当他们将上清液添加到埃格特氏菌培养基中时，只有当细菌接触到溶解气体时才观察到孕激素的产生。由于氢气在肠道中占主导地位，并由EcN产生，德文林怀疑它可能是细菌将糖皮质激素转化为孕激素的关键。为了验证这一点，他们向埃格特氏菌添加氢气，观察到了类似的孕激素产量。
“我们都会放屁，对吧？”德文林说，“但我们的发现是，这种氢气的产生实际上诱导了细菌对类固醇的代谢，这是我工作中最令人惊讶的事情。”
研究人员使用电子显微镜捕捉到了埃格特氏菌和大肠杆菌Nissle的共培养图像。
接下来，通过对产生孕激素的细菌菌株和不能产生的菌株进行比较基因组分析，德文林及其团队鉴定出了一个涉及四基因簇的反应。将这个基因簇表达在一个原本无法将糖皮质激素转化为孕激素的细菌物种中，使其获得了这种能力。
“这是目前该领域所需要的那类工作，”克拉克说，“我们有很多关于微生物对宿主产生特定影响的观察，但我们缺乏进行干预和调整所需的关键细节。”
其他研究小组表明，某些产生孕激素的糖皮质激素在怀孕者体内的水平是正常人的五到十倍。德文林及其团队使用孕妇和非孕妇的粪便样本，发现糖皮质激素浓度的增加转化为孕激素水平的两倍增长。在这些样本中，戈登杆菌、埃格特氏菌和基因簇的富集强烈表明微生物组有助于高水平的孕激素。
为了进一步探索微生物组在怀孕期间如何产生更高水平的孕激素，研究团队将怀孕小鼠的粪便移植到没有微生物组的非怀孕雌性小鼠体内，并在受体小鼠的粪便中检测到高水平的孕激素。将这些小鼠仅移植埃格特氏菌和EcN也产生了相同的结果。
“我们的工作提出的问题比它解答的多，”德文林说。她有兴趣研究整个怀孕期间的纵向样本，以揭示肠道微生物组与产后抑郁症发生率之间的关系。不幸的是，德文林指出，获得粪便样本的生物库非常困难。“我对临床医生的建议是：考虑收集患者的粪便样本，”德文林说。
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