口服MDM2抑制剂navtemadlin是首个在JAK（Janus激酶）抑制剂耐药的骨髓纤维化中表现出显著疗效的单一药物，实现了脾脏体积、症状和生物标志物的改善。据2024年美国血液学会（ASH）年会和展览会发布的数据显示，来自III期BOREAS研究的结果表明，与最佳可用疗法相比，navtemadlin使脾脏体积减少近三倍，症状评分改善两倍。此外，使用navtemadlin还展示了疾病修饰的证据，几乎一半的患者（48%）经历了骨髓纤维化的减少和持续的生物标志物反应。
“BOREAS的研究结果标志着对于那些已经用尽JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者来说是一个重要的进展，”主要研究作者、西奈山伊坎医学院医学教授兼血液癌症和髓系疾病卓越中心主任John O. Mascarenhas博士说，“navtemadlin能够在具有可控安全性的前提下提供临床上有意义的结果，为需要有效治疗选择的患者带来了新的希望。”
正如Mascarenhas博士解释的那样，骨髓纤维化的特点是CD34细胞增殖增加、炎症细胞因子表达和骨髓纤维化，导致致残症状和脾肿大。MDM2的过度表达破坏了p53通路，而p53是细胞凋亡和细胞生存的主要调节者。
研究详情
BOREAS试验招募了183名野生型p53骨髓纤维化患者，这些患者对先前的JAK抑制剂治疗无效或复发。患者按2:1的比例随机分配接受navtemadlin（240毫克，28天周期的第1-7天）或最佳可用疗法。
主要终点是在第24周时脾脏体积至少减少35%，由中央审查评估。关键次要终点是在第24周时总症状评分至少减少50%。
值得注意的是，该试验招募了一个高风险、重度预处理的人群。大约65%的患者有原发性耐药性疾病，30%的患者血小板计数低（<100,000/µL），70%的患者患病超过两年。
脾脏体积减少和生活质量的改善
在第24周时，接受navtemadlin治疗的患者中有15%达到了至少35%的脾脏体积减少，而接受最佳可用疗法的患者中这一比例为5%（P=0.0815）。在navtemadlin治疗的患者中，观察到25%的临床相关脾脏体积减少，而在接受最佳可用疗法的患者中这一比例为10%。
进一步分析突出了navtemadlin脾脏反应的持久性。Swimmer图显示脾脏体积减少持续超过48周，一些患者继续接受治疗超过两年，表明其持续的益处。
Navtemadlin还显著改善了症状负担，24%的患者达到了总症状评分至少减少50%，而接受最佳可用疗法的患者中这一比例为12%。总症状评分的平均绝对变化进一步强调了navtemadlin的影响，减少了近5分，而最佳可用疗法则增加了1分（P=0.0078）。
“这些发现突显了navtemadlin在减轻影响患者生活质量的症状方面的能力，”Mascarenhas博士指出。
Navtemadlin的安全性特征与预期的MDM2抑制剂一致。胃肠道毒性和血小板减少是最常见的不良事件，但都被认为是可以预防和管理的，Mascarenhas博士表示。
关键要点
- 在III期BOREAS试验中，navtemadlin显著改善了JAK抑制剂耐药骨髓纤维化患者的脾脏体积减少和症状控制，在第24周时达到至少35%脾脏体积减少的患者比例为15%，而最佳可用疗法为5%（P=0.0815）。
- Navtemadlin还展示了疾病修饰的证据，近48%的患者经历了骨髓纤维化减少和持续的生物标志物反应，突显了其作为疾病修饰治疗的潜力。
胃肠道事件主要发生在治疗的第一周，峰值出现在第2至第9天，并在中位7至9天内解决。血液学毒性，包括血小板减少，发生在37%的患者中，但血小板计数在整个治疗期间保持稳定，维持了造血功能。
Navtemadlin还展示了疾病修饰的证据，显著改善了生物标志物反应。
在接受navtemadlin治疗的患者中，48%观察到了骨髓纤维化减少，而接受最佳可用疗法的患者中这一比例为24%。部分分子反应（≥50%减少）发生在21%的navtemadlin治疗患者中，而接受最佳可用疗法的患者中这一比例为12%。这些生物标志物的改善与临床终点相关，Mascarenhas博士表示，这强化了navtemadlin作为疾病修饰剂的作用。
下一步是什么？
展望未来，POIESIS研究将评估navtemadlin在对ruxolitinib反应不佳的患者中的应用，可能扩大其在骨髓纤维化治疗范式中的早期作用。
“这项研究将评估navtemadlin在对ruxolitinib反应不佳的患者中的应用，以确定我们能否将该药物进一步推进开发路径，并为患者在其治疗旅程的早期提供更多益处，”Mascarenhas博士总结道。
专家观点
加州大学洛杉矶分校健康中心医学教授Gary J. Schiller博士强调了BOREAS试验在满足JAK（Janus激酶）抑制剂耐药骨髓纤维化患者未满足需求方面的意义。
“BOREAS试验是一项非常令人兴奋和积极的研究，”Schiller博士告诉《The ASCO Post》，“与ruxolitinib的附加疗法不同，该试验展示了作为单一药物在用尽JAK抑制剂的患者中具有临床意义的疗效。”
Schiller博士还强调了navtemadlin未来的潜在影响。“该试验显示了持久的脾脏体积减少和显著的症状改善，这对于这一具有挑战性的患者群体尤为重要，”他继续说道。“由于这是III期试验，我预计它将很快提交批准，我们可能会在2025年看到这种药物上市。”
最后，Schiller博士指出了navtemadlin对骨髓纤维化治疗的更广泛影响。“我们还没有达到像慢性髓细胞白血病那样的大幅减少疾病负担的程度，但navtemadlin让我们更接近这个目标，”Schiller博士总结道。“它为几乎没有其他选择的患者带来了一个有意义的选择。”
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