呼吸系统疾病是一个难以治疗的问题。吸入药物是一种有前景的解决方案，其关键在于能否将微小颗粒（即气溶胶）准确输送到肺部的正确位置和剂量。然而，这种输送的效果会因药物种类、给药方式和患者个体差异而变得复杂。特拉华大学的研究人员指出，预测吸入药物在肺内的分布和剂量十分困难，特别是对于环境污染物如石棉或烟雾等有毒物质，了解其在肺内的沉积情况尤为重要。
特拉华大学百年研究与教育杰出教授、化学与生物分子工程系的Catherine Fromen表示：“如果我们要担心的是环境中有毒物质，那么了解这些物质在肺内沉积的深度至关重要。如果是设计用于哮喘或其他呼吸系统疾病的更好药物，则需要明确了解吸入气溶胶的沉积位置及其渗透深度，这将有助于预测药物的效果。”
Fromen及两位特拉华大学校友共同开发了一种可适应的3D肺模型，该模型能够模拟真实的呼吸动作，并在不同呼吸条件下对吸入药物进行个性化评估。研究人员已通过特拉华大学经济创新与合作办公室（OEIP）提交了专利申请。
在发表于《Device》期刊的一篇文章中，Fromen及其团队展示了他们的新3D肺模型如何提高对吸入药物在上呼吸道和肺深部区域行为的理解。这可以为不同人群或年龄段提供更广泛的预测，以评估吸入药物的有效性。研究人员详细介绍了他们如何构建3D结构及其迄今为止的研究成果。
有价值的科研工具
肺的主要功能是气体交换。实际上，肺的表面积相当于一个网球场大小，在体内与血液进行氧气和二氧化碳的交换。这个巨大的表面积对于维持生命至关重要。Fromen将肺的分支结构比喻为一棵树，从主干开始逐渐分叉，最终形成直径从几厘米到约100微米（大约两根头发的宽度）不等的小分支。这些分支构成了复杂的网络，过滤着通过肺部的气溶胶。最终，这些分支以类似树叶的结构——肺泡结束，肺泡是进行气体交换的地方。
“深部气道中的肺泡提供了必要的气体交换表面积，因此我们不希望有害物质进入这些敏感区域，以免对其造成损害。”Fromen说，她同时也在生物医学工程系任职。
在实验室环境中模拟肺的复杂结构和功能本身就是一个挑战。特拉华大学开发的3D肺模型在多个方面具有独特性。首先，该模型能够像真正的肺一样进行周期性的呼吸运动，这一点非常关键。其次，模型内部包含了格子结构，用以代表整个肺的体积和表面积。这些格子结构通过3D打印技术实现，是这一创新的关键部分，使研究人员能够在无需完全重现肺部生物复杂性的情况下，精确模拟其过滤过程。
“目前市面上没有任何产品同时具备这两项特性。”Fromen解释道，“这意味着我们可以观察吸入药物在整个剂量范围内的表现。我们可以研究长时间的暴露情况，还可以捕捉吸入药物后的沉积位置及呼出量。”
测试过程
测试气溶胶或环境颗粒在3D肺模型内的传播路径是一个多步骤的过程。模型暴露于气溶胶的时间大约为五分钟，但后续分析耗时较长。研究人员会在测试溶液中添加荧光分子，以追踪颗粒在模型150个不同部分的沉积位置。
“我们会清洗每个部分，冲洗掉所有沉积物。荧光只是溶液中的一个分子，当它沉积下来时，我们知道其浓度，因此在冲洗时可以测量回收了多少荧光。”Fromen说。
这些数据使他们能够创建一张热图，显示气溶胶在整个肺模型气道中的沉积情况，然后与临床数据进行对比验证，以确定在相似条件下人体内气溶胶的预期沉积位置。
目前的模型适用于健康人在静坐和呼吸条件下单个气溶胶尺寸的情况，但Fromen的团队正在努力确保模型在更广泛条件下具有通用性。
“哮喘发作、运动、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病（COPD）等因素都会影响气溶胶的沉积位置。我们希望确保我们的模型能够捕捉这些差异。”Fromen说。
能够研究特定疾病的特征，例如气道狭窄或黏液积聚，可能会在未来为个性化治疗提供支持。例如，患者可能需要更长的药物剂量，因为药物未能充分渗透到目标部位，或者可能需要重新设计吸入器，以便针对特定区域。虽然目前实施起来有一定难度，但特拉华大学开发的模型为这些问题提供了基础工具。
“这很重要，因为目前吸入药物的设计采用的是‘一刀切’的方法。然而，患有严重COPD的人呼吸方式和肺结构与健康人截然不同。”Fromen说。
此外，许多吸入药物在临床试验中失败的原因尚不清楚。当药物不起作用时，研究人员会怀疑是分子本身无效，还是配方有问题？或者是分子未能在肺部目标区域达到足够的浓度？
据Fromen介绍，临床试验通常关注药物是否能显著改善疾病，而特拉华大学开发的工具可以提供更深入的见解。它可以确定气溶胶是否到达了预期位置，并且是否达到了足够剂量，从而节省配方开发的时间和精力，减少临床试验中的挫折。
研究人员以开源格式分享了他们的设计和方法，希望其他研究人员也能采用特拉华大学开发的技术。
“使其对其他研究人员开放，为有意义的合作打开了大门。”Fromen说，“临床医生可以为我们提供优先考虑的患者档案，制药开发商可以将该模型整合到他们的工作流程中，以优化特定呼吸系统疾病的治疗方案。”
除了在药物开发中的应用，特拉华大学开发的模型还在其他领域显示出价值。在一个由陆军研究实验室资助的新项目中，Fromen正与阿伯丁试验场的一个研究小组合作，利用该模型帮助毒理学研究人员理解环境暴露的影响，包括物质进入肺部的深度、在一定时间内的累积量及其对不同肺区域的影响，无论是正面还是负面的。
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