病理性髓系表型驱动新型人类神经组织细胞增生症模型的疾病病理 - 健康研究

病理性髓系表型驱动新型人类神经组织细胞增生症模型的疾病病理Pathogenic myeloid phenotypes drive disease pathology in a novel human neurohistiocytosis model - ScienceDirect

环球医讯 / 健康研究来源：www.sciencedirect.com美国 - 英语2026-08-29 04:48:55 - 阅读时长2分钟 - 600字

本研究利用BRAF^V600E^突变患者来源的诱导多能干细胞建立了人类神经组织细胞增生症新模型，揭示了病理性髓系细胞表型在疾病发展中的核心作用机制。研究发现LCH患者iPSCs分化的小胶质细胞具有炎症性和功能障碍特征，并存在神经组织细胞增生症特异性基因改变；BRAF^V600E^髓系祖细胞呈现过度增殖特性，能驱动神经退行性病变。通过脑类器官和人源化小鼠模型证实了克隆性BRAF^V600E^细胞在体内分化潜能的显著异质性，成功模拟了人类LCH-ND特有的基底神经节异常巨噬细胞聚集、星形胶质细胞增生及进行性共济失调等病理特征，为LCH-ND的临床前药物测试提供了关键平台。

关键要点

患者来源的BRAF^V600E^诱导多能干细胞产生具有神经组织细胞增生症特异性基因改变的炎症性和功能障碍的小胶质细胞

BRAF^V600E^髓系祖细胞过度增殖并在小鼠体内驱动神经退行性变，形成复杂的中枢神经系统病变，成功模拟朗格汉斯细胞组织细胞增生症相关神经退行性病变(LCH-ND)的病理特征

摘要

先天免疫被日益认为是神经退行性变的驱动因素，但其致病机制尚未完全阐明。朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种由髓系前体细胞中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路基因（最常见的是BRAF^V600E^）的激活体细胞突变引起的炎症性髓系肿瘤疾病。部分LCH患者会出现进行性神经退行性变(LCH-ND)。本研究从具有BRAF^V600E^体细胞血液嵌合现象的患者中生成了人类诱导多能干细胞(iPSC)模型。来自LCH iPSCs的脑巨噬细胞/小胶质细胞表现出独特的疾病特异性致病特征。逐步分化分析发现造血祖细胞呈过度增殖状态，而脑巨噬细胞则具有抗凋亡特性。通过应用脑类器官和人源化小鼠异种移植模型，我们发现克隆性BRAF^V600E^细胞系在体内表现出显著的分化潜能异质性。该模型成功模拟了人类特有的病理表型，包括基底神经节区域异常巨噬细胞的密集灶、伴有明显星形胶质细胞增生的神经退行性变以及进行性共济失调。这一新型研究方法将为LCH-ND的治疗药物提供有效的临床前测试平台。

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