靶向tau蛋白的药物diranersen未能达到II期CELIA试验的主要终点，但这并未阻止该药物继续推进研发。
伦敦大学学院的凯瑟琳·马默里(Catherine Mummery)医学博士在阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)上报告称，这项安慰剂对照研究首次显示，该药物可为早期阿尔茨海默病患者带来认知益处并减少tau病理。
马默里表示，在CELIA试验中测试的所有diranersen剂量均减少了轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆患者的tau PET信号和脑脊液(CSF)tau水平。所有剂量都减缓了认知能力下降。
由于最低剂量效果最佳，该药物未能达到显示明确剂量反应的主要终点。
马默里说："然而，所有剂量组的治疗效果具有一致性，所有次要认知和综合测量指标均显示出一致的有利趋势。"基于此，diranersen将推进到III期试验。
纽约市阿尔茨海默病药物发现基金会临时首席科学官劳拉·尼森鲍姆(Laura Nisenbaum)博士指出："这些数据首次显示，一种靶向tau蛋白的药物既能产生显著的生物标志物效应，又能显示出临床益处的信号，这对该领域来说是一个有意义的进步。"
尼森鲍姆对《MedPage Today》表示："然而，数据明确表明，我们仍需开展重要工作，以了解需要减少多少tau蛋白才能产生有意义的临床效果。"
她指出："事实证明，在更高剂量下对tau病理的更大减少并未转化为更大的临床益处，这表明生物标志物与临床反应之间的关系比我们最初假设的更为复杂。回答这个问题不仅对diranersen至关重要，对下一代靶向tau蛋白的疗法也至关重要。"
随着近期抗淀粉样蛋白药物lecanemab（Leqembi）和donanemab（Kisunla）获批，阿尔茨海默病药物研发管线正进入新阶段。一个回顾治疗格局的AAIC会议确定了14种正在开发的靶向tau蛋白方法，主要由小分子、单克隆抗体和疫苗引领。其他研究人员报告了令人鼓舞的发现，表明实验性疗法etalanetug降低了eMTBR-tau243的血浆水平，这是一种与阿尔茨海默病tau缠结病理密切相关的标志物。
Diranersen是一种靶向微管相关蛋白tau(MAPT) RNA的实验性反义寡核苷酸。其设计旨在减少细胞内和细胞外的tau蛋白。
马默里说："Diranersen在tau沉积的上游起作用。实际上，它是一种合成寡核苷酸，与基因产生的信使RNA结合，导致其降解，从而减少所有形式tau蛋白（包括有毒成分）的产生，并在所有细胞区域发挥作用。"
她指出，在Ib期研究中，diranersen耐受性良好并显示出靶点结合效应。
随机CELIA试验在76周的安慰剂对照治疗期内评估了三种通过鞘内注射给药的diranersen剂量：每24周60毫克、每24周115毫克和每12周115毫克。该研究包括416名平均年龄约68岁的参与者；约一半为女性。
参与者符合阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆的标准。所有参与者均通过PET或脑脊液测试确认了淀粉样蛋白病理。
本研究的主要目标是确定更高剂量的diranersen是否能通过临床痴呆评定量表-总和箱(CDR-SB)评分来提供更大的临床益处。在第76周，与安慰剂相比，所有剂量组的CDR-SB评分下降较少，其中每24周60毫克的剂量效果最强。
CDR-SB评分的差异与lecanemab和donanemab的III期试验中观察到的相似。与安慰剂相比，接受60毫克剂量的患者CDR-SB评分下降减少了26%，阿尔茨海默病评估量表认知子量表评分下降减少了42%，简易精神状态检查评分下降减少了50%。
然而，阿尔茨海默病协作研究-轻度认知障碍日常生活活动量表的功能评分在不同diranersen剂量间显示出不一致的模式。
服用diranersen的参与者在各剂量组中脑脊液tau水平从基线平均减少了50%至65%。tau PET子研究表明，所有剂量在所有评估的脑区均显示出减少。
大多数不良事件为轻度或中度，包括操作性疼痛、腰椎穿刺后综合征和意识混乱状态，通常在一周内得到缓解。
马默里指出，安全性概况与diranersen的Ib期研究基本一致。一项正在进行的长期扩展研究继续评估该药物的长期安全性、耐受性和持久性。
CELIA研究由渤健(Biogen)公司资助。马默里报告与Alector、Biogen、Eisai、Ionis、Lilly、MSD、Neurimmune、Novartis、Prevail、Roche/Genentech、Wave、Voyager、Aerska、Switch以及国家卫生与护理研究所UCLH生物医学研究中心有关系。尼森鲍姆曾在Biogen工作；她报告目前没有利益冲突。
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