大多数晚发性阿尔茨海默病（AD）病例如果没有单一基因——载脂蛋白E（APOE）的贡献，将不会发生，这使其成为未来预防和治疗策略的主要靶点。
在一项针对47万名欧洲后裔的研究中，研究人员发现，绝大多数——高达90%——的AD病例可能由APOE基因的变异驱动。虽然APOE4变体是众所周知的风险因素，但研究者发现常见的APOE3变体也显著增加了风险。综合来看，这两种变体与近一半的所有原因痴呆症病例相关。
这些发现将APOE定位为AD风险的核心驱动因素，而目前大多数药物开发工作集中在清除淀粉样斑块和tau蛋白缠结上——这些是阿尔茨海默病患者大脑中积累的标志性蛋白质。
"我们研究的结果表明，APOE功能的某些方面是大多数晚发性阿尔茨海默病的必要组成部分，"主要作者、伦敦大学学院的遗传流行病学家迪伦·威廉姆斯博士（Dylan Williams）告诉Medscape医学新闻。"这凸显了一个强大但被忽视的预防和治疗靶点，"他补充道。
该研究于1月9日在线发表在《npj痴呆症》（npj Dementia）上。
遗传风险背景
APOE长期以来一直与AD有关联，AD约占所有痴呆症病例的60%-80%，影响着700多万65岁及以上的美国人。个体从父母各继承一份基因拷贝，形成三种常见变体的组合：APOE2、APOE3和APOE4。APOE4变体带来最高的个体风险，APOE2相对具有保护作用，而最普遍的APOE3历史上被视为中性。
先前对APOE对AD贡献的估计差异很大，部分原因是一些研究仅窄范围地关注APOE4。相比之下，目前的研究人员考察了当同时考虑APOE3和APOE4时，跨人群出现多少疾病。
为进行分析，研究人员比较了不同APOE基因型的AD风险，并将携带两个保护性APOE2变体拷贝的个体指定为低风险参考组。这种方法使他们能够估计整体疾病负担，而不仅仅是个人相对风险。
研究表明，尽管APOE4带来更大的个体风险，但大部分AD总体负担是由APOE3等位基因驱动的，而该等位基因在人口中的携带比例要高得多。
研究人员指出，该研究的一个关键方面是将最常见变体APOE3视为相对于保护性APOE2变体的风险等位基因，而不是作为中性基线。
治疗潜力
该研究的调查人员利用了来自四个大型队列的数据。这些数据包括来自英国生物银行（UK Biobank）和FinnGen的电子健康记录数据，两者共同记录了近50万老年人的AD和所有原因痴呆症诊断。
此外，他们分析了来自无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗研究的参与者淀粉样蛋白PET数据，以及来自阿尔茨海默病遗传学联盟的神经病理学确诊病例。
研究人员结合临床诊断、脑部成像和尸检病理学，使用从医疗记录到生物标志物的不同标准来确定AD和痴呆症。这种方法澄清了为什么先前的研究对APOE影响的估计差异如此之大。
研究人员指出，APOE相关风险，特别是与APOE4变体相关的机制，作为治疗靶点的重要性与其在AD生物学中的明显重要性相比一直被低估。
"APOE作为药物靶点的研究程度与其重要性不成比例，"威廉姆斯说。
他补充说，这些发现指向多种潜在的治疗策略，包括直接靶向APOE相关通路或旨在模仿APOE2变体保护效果的方法。
然而，研究人员指出，APOE并不是AD的唯一驱动因素。携带APOE风险变体并不会使痴呆症不可避免，因为遗传易感性与衰老、生活方式、心血管健康和环境因素相互作用。
尚无临床意义
哥伦比亚大学纽约市阿尔茨海默病研究中心主任斯科特·斯莫尔（Scott Small）医学博士就这些发现向Medscape医学新闻发表评论称，该研究强化了先前的遗传和实验证据，但并未改变当前临床实践。
"在与阿尔茨海默病风险相关的众多基因中，APOE4是最强相关的，"未参与该研究的斯莫尔说。"但基于人类遗传学和小鼠模型，APOE4不是一个决定性基因。"
斯莫尔解释说，一个基因要被视为致病基因，它必须仅存在于受影响个体中，并在实验系统中被证明能独立触发疾病的关键特征，而APOE不符合这些标准。因此，在大多数临床环境中，常规APOE检测仍然是不合理的。
"除非有基于APOE的干预措施，否则检测没有意义，"他说。"对于诊断，我们已经有更好的生物标志物。"
几位专家还在英国非营利独立科学媒体中心（Science Media Centre）的一份声明中对这项研究发表评论。
日内瓦大学人类遗传学教授、瑞士日内瓦的蒂莫西·弗雷林（Timothy Frayling）博士表示，这些估计与先前研究一致，但如果解释过于字面化可能会产生误导。
"如果人们拥有该基因的风险版本，不必担心，因为我们99.4%的人都有，"弗雷林说，将这一发现比作说大多数道路交通事故死亡不会发生，如果没有汽车的贡献。"
英国阿尔茨海默病协会研究与创新副主任理查德·奥克利（Richard Oakley）博士强调，遗传风险并不等于诊断，人们仍然可以采取措施降低痴呆症风险。"我们不能忽视那些仍在我们控制之内的风险因素，"他说。
本研究得到了英国医学研究理事会的资助。威廉姆斯表示获得了阿尔茨海默病研究英国高级研究员的支持。其他合著者获得了来自挪威研究理事会、英国研究与创新、芬兰研究理事会、Sigrid Juselius基金会和东芬兰大学的资助。威廉姆斯和斯莫尔报告称没有相关财务关系。弗雷林和奥克利报告称没有相关披露。
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