氨是一种在几乎所有身体组织中生成的代谢物，包括通过支链氨基酸（BCAAs）代谢产生，并可能在大脑中积累，引发功能性变化，尤其是在星形胶质细胞中。这些变化提示了氨可能与阿尔茨海默病（AD）的进展和恶化存在潜在关联。
最近的一项研究表明，限制饮食中的蛋白质和异亮氨酸可以延长小鼠寿命并促进整体代谢健康。与此一致的是，其他研究也强调了支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）代谢在阿尔茨海默病中的变化，但它们之间的关系仍需进一步关注。考虑到BCAAs主要在肌肉和脑组织中代谢，它们与中枢神经系统（CNS）中氨水平的关联性也逐渐显现。
氨是一种极具毒性的分子，因为它能够破坏线粒体的质子梯度，从而损害能量代谢。此外，氨还与K+离子竞争，干扰神经元和肌肉细胞的兴奋性。在中枢神经系统中，星形胶质细胞是氨神经毒性的主要靶标，因为氨会削弱星形胶质细胞的抗氧化防御能力，增加炎症反应，并诱导衰老标志物的表达。这些效应表明氨可能与“胶质炎性老化”相关。值得注意的是，炎症通路的激活是阿尔茨海默病的一个病理特征。此外，氨还能刺激星形胶质细胞产生β-淀粉样蛋白（Aβ），这是老年斑块的主要成分。因此，星形胶质细胞可能在氨对阿尔茨海默病病理的贡献中起着主动作用。
当讨论氨对脑组织的影响时，通常会考虑氨的脑外来源。然而，脑代谢本身也会生成氨，主要是通过谷氨酰胺酶（磷酸激活型谷氨酰胺酶，PAG）在线粒体中的活动，以及单胺氧化酶B型（MAO-B）的作用，而MAO-B主要定位于星形胶质细胞。MAO-B通过氧化脱氨作用分解初级胺（如血清素），生成氨和过氧化氢。
无论氨的来源如何，脑组织通过将谷氨酸合成谷氨酰胺（通过星形胶质细胞酶谷氨酰胺合成酶，GS）或将α-酮戊二酸转化为谷氨酸（通过谷氨酸脱氢酶，消耗NAD(P)H）来中和氨。有趣的是，一项计算机模拟研究指出，无论是由于氨生成增加（PAG活性增强）还是中和能力受损（GS减少），氨水平升高与三种与认知障碍相关的脑部疾病有关，即阿尔茨海默病、糖尿病和重度抑郁症。该研究还表明，参与氨中和的另一种酶——氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS 1；尿素循环的第一种酶）——也可能与认知障碍相关。
在阿尔茨海默病的情况下，有报道称GS减少，而最近的研究则提供了越来越多的证据表明MAO-B在该疾病中有所增加，这进一步支持了氨水平升高可能导致这些患者认知障碍的观点。此外，神经影像学研究已将MAO-B确定为阿尔茨海默病中潜在的特定星形胶质细胞标记物。所有这些都使我们反思，MAO-B在阿尔茨海默病中的增加可以通过使用MAO抑制剂来拮抗，这不仅限于改善神经递质水平，还包括降低氨的生成（图1）。这将星形胶质细胞，特别是MAO-B，定位为这些脑部疾病的潜在治疗靶点。
图1：中枢神经系统中氨生成与中和相关的代谢途径
支链氨基酸（BCAAs）循环水平升高可能会损害色氨酸（Trp）进入中枢神经系统的能力。色氨酸是血清素（5-HT）的前体，血清素被单胺氧化酶B型（MAO-B）代谢为5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA），同时生成NH4+和H2O2。MAO-B还将腐胺（Put）——由鸟氨酸（Orn）经鸟氨酸脱羧酶（ODC）反应生成——转化为γ-氨基丁酸（GABA）。NH4+被整合到α-酮戊二酸（α-KG）中生成谷氨酸（Glu）（通过谷氨酸脱氢酶，GDH），然后通过谷氨酰胺合成酶（GS）酰胺化生成谷氨酰胺。注意，三羧酸循环与尿素循环中间体之间存在联系，称为“克雷布斯自行车”。星形胶质细胞特异性酶（MAO-B和GS）用红色突出显示。图片由BioRender创建。
此外，鉴于该酶具有广泛的底物范围，我们还应考虑其他可以到达中枢神经系统的含胺代谢物作为氨的来源。当存在胰岛素抵抗（IR）时，BCAAs的代谢会受到损害，原因尚不清楚。因此，在与IR相关的条件下（如阿尔茨海默病），BCAA的增加可能会影响色氨酸进入中枢神经系统，而色氨酸是血清素合成的底物，血清素又会被MAO-B分解代谢。因此，BCAAs可能损害血清素的合成，而升高的MAO-B则促使其分解代谢。这会加剧患者观察到的抑郁行为。
甚至可以推测，如果血清素水平因BCAAs升高而降低，MAO-B将产生较少的氨。然而，MAO-B催化其他氨基酸底物（例如腐胺，一种鸟氨酸衍生物），生成氨和过氧化氢。在这种情况下，亮氨酸（和其他BCAAs）可能继续捐赠/转移其氨基团，并由于GS活性降低而压倒氨的中和机制。重要的是，已有实验证据表明，在阿尔茨海默病的淀粉样阶段，星形胶质细胞开始表达尿素生成酶，如CPS1、鸟氨酸脱羧酶和精氨酸酶，用于尿素合成及其他机制。
此外，BCAAs、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）信号传导和神经退行性疾病之间存在关联。特别是亮氨酸，可能引起mTOR复合体1的持续激活，这可能诱发胰腺β细胞功能下降，减少胰岛素介导的神经保护作用。据报道，mTOR的持续激活出现在阿尔茨海默病小鼠模型和患者的脑中。
然而，独立于这一发现，可以假设富含BCAAs的食物可能加重认知障碍，特别是在胰岛素抵抗的情况下，因为氨会在脑中积累。相反，高蛋白饮食已被推荐用于保持老年人的肌肉质量和能力。这个问题需要神经科学家和营养学家迅速作出回应。
关于补充BCAAs使用的警告不仅限于阿尔茨海默病高风险患者，我们的许多观察结果仍然需要更多证据支持。然而，无论来源如何，氨的神经毒性都会导致星形胶质细胞功能障碍。因此，由此产生的认知障碍，最终由氨诱导或加重的痴呆，可能影响各种患者，包括那些遗传性或获得性肝肾功能障碍患者，以及其他涉及星形胶质细胞的进行性神经退行性疾病患者。
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