来自加州大学旧金山分校的顶尖癌症研究人员在2025年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，介绍了关于靶向疗法、癌症基因组学、使用人工智能个性化癌症治疗、改善难以治疗的癌症诊断以及其他癌症研究主题的最新进展。今年的会议于4月25日至30日在芝加哥举行。
今年大会的主题是“统一癌症科学和医学：创新影响的连续性”，强调了癌症生物学、预防、检测、诊断和治疗方面的最新进展，以及塑造癌症研究的最新概念和技术。
今年的议程包括许多来自加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心的专家的创新研究和讨论。
全体会议和研讨会：
开幕式全体会议PL02 - 开幕式全体会议：统一癌症科学和医学 - 创新影响的连续性
Kevan M. Shokat博士，加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授及AACR学院院士，发表了题为“克服最常见的致癌基因K-Ras的不可药物性”的演讲。体细胞突变的小GTP酶K-Ras导致约30%的人类癌症，并且通常与对标准疗法的不良反应相关。尽管在上世纪80年代初就发现了K-Ras突变，但直到近四十年后才批准了针对该蛋白的首批药物。这一长期延迟是由于K-Ras表面上缺乏药物结合口袋，尽管对该蛋白进行了详细的结构和生化表征，因此被称为“不可药物性”。虽然已经取得了进展，例如sotorasib和adagrasib已被批准用于K-Ras (G12C)肺癌患者，但开发针对更常见的K-Ras (G12D)和K-Ras (G12V)版本（见于结肠癌和胰腺癌）的药物仍然具有挑战性。另一个挑战是药物耐药性，所有靶向癌症疗法都面临这个问题，包括新的K-Ras (G12C)定向药物。在这次讲座中，Shokat提供了新开发的K-Ras靶向药物所面临的挑战和机遇的视角。
全体会议PL04 - 靶向癌症生态系统
Max F. Krummel博士，加州大学旧金山分校Robert E. Smith实验病理学讲席教授，发表了题为“利用肿瘤免疫原型治疗癌症”的演讲。免疫疗法已经改变了癌症治愈率，在致命疾病如黑色素瘤中的治愈率接近50%。为什么这些患者受益而其他许多癌症患者却没有，这在这些药物首次开发后的近30年里一直是个谜。作为加州大学旧金山分校的一个大型合作项目的一部分，Krummel和他的团队现在发现了免疫系统在数千个肿瘤中的明确模式。这些模式被称为免疫原型，它们不是根据患者的癌症类型而是根据其肿瘤中免疫系统的初始状态来划分患者。Krummel团队收集了过去五年的数据，表明免疫原型的性质对于50%对免疫疗法有反应的患者来说是一个关键特征。研究还显示，这些原型提供了独特但可解决的挑战，因为策略正在实施以治愈其余癌症。Krummel展示了初步的“推动力药物”如何将免疫系统推向新的状态，早期数据显示这些药物很快可以应用于患者。
主要研讨会SY05 - 心脏肿瘤学：一个新的研究平台
Javid Moslehi博士，William Grossman杰出心脏病学教授及加州大学旧金山分校心脏肿瘤学和免疫学项目主任，担任了该会议的主席并发表了题为“免疫检查点抑制剂和心脏毒性：从老鼠到人类”的演讲。在过去20年中，心脏肿瘤学作为一个新的心血管亚专科出现，部分原因是肿瘤学取得的成功。癌症患者现在活得更长，使心血管健康变得更加重要。尽管这些疗法改变了多种癌症的自然进程，但其中一些也可能导致心血管并发症。过去十年中批准的许多新抗癌药物都是“靶向”疗法，干扰促进肿瘤进展的细胞内信号传导。这些抑制剂在患者治疗中的意外心血管和心代谢效应为了解这些靶标在人类心血管生物学中的作用提供了独特的见解。Moslehi建议，许多正在进行的肿瘤学临床试验为心脏病学家和肿瘤学家之间更紧密的合作提供了机会，以研究这些途径在患者中的调节引起的心血管和心代谢变化。它们可以作为优化抗肿瘤疗法和心血管研究及药物发现的潜在途径。
主要研讨会SY08 - RAS信号抑制的发展：从实验室到临床
Frank McCormick博士，FRS，David A. Wood肿瘤生物学和癌症研究讲席教授及加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授，担任了该会议的主席并发表了题为“KRAS癌症的终结？”的演讲。McCormick概述了他和其他人正在采取的一些方法来攻击由突变KRAS驱动的癌症，并回顾了一些使用不同机制攻击这种蛋白质的药物。他谈到了正在采用的新方法，以进一步增加治疗这些癌症的机会。
主要研讨会SY16 - 人类癌症排斥抗原的新类别：超越点突变
Hideho Okada博士，加州大学旧金山分校脑肿瘤免疫治疗中心主任及神经外科、外科和免疫学教授，发表了题为“肿瘤广泛RNA剪接异常产生治疗上可行的公共新抗原”的演讲。基于T细胞的免疫疗法通过利用免疫系统识别癌症特异性抗原来治疗癌症，显示出前景。然而，它们在突变较少且肿瘤内异质性显著的肿瘤中的疗效有限。在这次演讲中，Okada讨论了癌症免疫疗法的新抗原来源，包括一种以前未被表征的肿瘤广泛公共新抗原，这些新抗原来源于多种癌症类型的RNA剪接异常。他和他的团队鉴定了能够识别和靶向GNAS和RPL22中异常剪接衍生的新抗原的T细胞受体克隆。在多部位活检的情况下，他们在胶质瘤、间皮瘤、前列腺癌和肝癌中检测到了GNAS新连接的肿瘤广泛表达。他们的研究突出了特定癌症类型中失调剪接因子表达的作用，并建立了T细胞免疫疗法应对肿瘤内异质性挑战的分子基础。
主要研讨会SY26 - 癌症中的代谢和细胞器生物学
Rushika Perera博士，加州大学旧金山分校解剖学系副主任及胰腺中心首席科学家，担任了该会议的主席并发表了题为“解码胰腺癌中溶酶体的新功能”的演讲。胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见且最具侵袭性的胰腺癌。PDAC肿瘤高度依赖营养清除途径，如自噬和溶酶体，以维持代谢稳态和细胞质量控制。为了全面理解溶酶体在PDAC进展中的功能，Perera的实验室使用生化方法从PDAC细胞中分离出完整的溶酶体，然后进行基于质谱的蛋白质组学分析。通过这种方法，研究团队揭示了PDAC溶酶体的独特特征和功能，这些特征和功能促进了细胞对压力的适应和肿瘤生长。他们开发了技术来分析不同肿瘤进化阶段（包括转移到肝脏和肺部——PDAC患者的主要继发肿瘤生长部位）的溶酶体内容物和组成。这项研究突出了溶酶体成分在体内动态变化如何使PDAC细胞迅速适应不同器官位点的生长，并可能为开发针对癌症中溶酶体抑制的治疗策略提供信息。
主要研讨会SY42 - 癌症中的组织力学和物理力
Valerie M. Weaver博士，加州大学旧金山分校生物工程和组织再生中心主任及外科肿瘤学教授，发表了题为“通过髓样脂质过氧化介导的DNA损伤推动癌症发生和进展”的演讲。她讨论了癌症作为一种物理性疾病，以及结缔组织、物理力和免疫反应之间的相互作用在癌症风险、癌症侵袭性和治疗反应中的作用。她回顾了免疫系统如何刺激纤维化和组织机械变化从而驱动癌症，以及免疫细胞如何响应这些改变的结缔组织的物理特性，从而破坏其抗肿瘤反应和代谢。除了改变代谢、细胞外基质和抗肿瘤功能外，髓样细胞还会产生导致癌症组织DNA损伤和突变的脂质醛。她探讨了纠正受损髓样细胞行为的方法，包括开发新型治疗方法。
主要研讨会SY49 - 少数族裔癌症研究科学研讨会：在精准医疗时代使用自我认定的种族/民族类别进行癌症差异研究
Scarlett Lin Gomez博士，公共卫生硕士，加州大学旧金山分校癌症控制项目共同负责人及流行病学和生物统计学教授，发表了题为“少数族裔癌症研究科学研讨会：在精准医疗时代使用自我认定的种族/民族类别进行癌症差异研究”的演讲。在过去25年中，癌症健康差异研究的科学已从第一代专注于描述人口群体在癌症发病率和死亡率方面的差异的研究，发展到跨学科转化研究，这些研究调查了生物、行为、临床和社会驱动因素对癌症护理结果的贡献。Gomez讨论了研究应如何在细分和统计稳定性之间取得平衡，以及是否有可能同时实现两者。
Gomez还在全体会议PL06 - AACR 2025年会亮点：未来展望中发表了题为“预防、早期检测、人群科学和差异研究”的演讲。她是三位总结会议亮点和主题的发言人之一。具体来说，她涵盖了预防、早期检测、人群科学和差异研究领域的演讲。
小型研讨会MS.ET02.01 - 新颖的癌症治疗靶点
Tadashi Manabe博士，加州大学旧金山分校博士后学者，发表了题为“揭示新型泛RAF抑制剂Exarafenib在BRAF突变NSCLC中的强大抗肿瘤活性及其作用机制”(#6389)的演讲。这项研究调查了新型泛RAF抑制剂Exarafenib在BRAF突变NSCLC中的抗肿瘤活性和作用机制。对GuardantINFORM数据库的分析显示，65%的BRAF阳性NSCLC患者携带II类和III类突变，其中II类突变预后明显较差。Exarafenib在临床前模型中对所有BRAF类别表现出强大的活性，包括无细胞测定、细胞系和体内模型。Manabe和他的研究团队通过Western印迹分析确定RAS激活为主要耐药机制，并通过RAS敲除研究和药理学方法验证了这一点。MEK和ERK抑制剂组合与Exarafenib显示出强烈的协同作用，确认RAS驱动的MAPK通路激活是特定的耐药机制。正在进行的KN-8701试验(NCT04913285)的初步临床数据显示，对II类BRAF变异患者有希望的反应，为在这一未得到充分服务的人群中进一步临床评估提供了依据。
主要研讨会SY29 - 癌症中的生物分子凝聚物：机制和治疗机会
Xiaokun Shu博士，加州大学旧金山分校药物化学系教授，发表了题为“癌蛋白凝聚物的新物理生物学：相分离对转录组的差异化调控”的演讲。Myc是一种在超过一半的人类癌症中失调的癌蛋白转录因子。失调导致Myc活性失衡，从而导致肿瘤发展。尽管经过三十多年的研究，混合失调导致肿瘤发生的分子机制仍不清楚，目前尚无FDA批准的针对Myc的药物。研究人员的目标是开发一种针对由失调和不平衡的Myc力量引起的Myc诱导癌症的疗法。Shu报告了开发蛋白质-蛋白质相互作用报告器来筛选大量小分子，鉴定出强效分子，目前正在动物模型中进行测试。
小型研讨会MS.CL01.01 - 液体活检：循环肿瘤细胞
Laura Huppert博士，乳腺肿瘤学家及加州大学旧金山分校血液学/肿瘤学助理教授，发表了题为“开发一种新方法检测脑脊液中循环肿瘤细胞(CTC)在软脑膜疾病患者中的应用”(#1147)的演讲。大约5%到15%的转移性乳腺癌(MBC)患者会发展成软脑膜疾病(LMD)，其特征是肿瘤细胞扩散到大脑和脊髓的衬里。诊断受到检测脑脊液(CSF)中肿瘤细胞可用性的限制，LMD的预后较差——通常少于六个月——并且治疗选择有限。鉴于LMD诊断后的预后较差，改进检测CSF中罕见CTC的方法可能会导致早期干预和改善患者预后。为了解决这一未满足的临床需求，研究人员开发了一种新方法，用于检测和表征LMD患者的CSF中的CTC。在模型系统中的测试表明，该方法能够检测和进行稀有模型CTC的生物标志物表达分析。一旦该方法通过患者样本的临床验证，Huppert和研究团队旨在检测和分离单个CTC，以便进行下游分子表征。这个平台可以提高LMD诊断的敏感性，从而可能对患者预后产生积极影响。
市政会议：TM07 - 绘制儿科癌症研究进展的轨迹——儿科癌症工作组市政厅
Alejandro Sweet-Cordero博士，加州大学旧金山分校儿科肿瘤学主任及AACR儿科癌症工作组主席，主持了2025年PCWG市政厅，其中包括儿科癌症社区专家围绕“绘制儿科癌症研究进展的轨迹”主题的演讲，随后是小组讨论。他还担任了主要研讨会DC07 - 儿科肿瘤学分子肿瘤谱型的主席和演讲者。
方法和教育课程：
方法研讨会——MW02 —— 应用AI和自然语言处理推进癌症研究和治疗
Travis Zack博士，肿瘤学家及加州大学旧金山分校医学助理教授，发表了题为“利用语言模型进行医学信息检索”的演讲。Zack讨论了AI和大规模语言模型(LLM)在肿瘤学临床研究中的应用。在癌症治疗方面，许多最重要的治疗数据存在于医生的笔记中。这类数据在个体层面和大规模层面都难以理解。Zack的研究旨在利用这些数据创建预测模型，以更好地为个性化癌症护理提供信息。他讨论了如何找到优化LLM在临床文档中使用的最佳方法，以及这些工具的局限性。他还通过查看整个癌症中心的不良事件来展示这些工具的强大之处，以更好地了解每位患者的具体体验，并使用这些信息在AI模型中预测每位患者的正确路径。
教育课程ED44 —— 治疗诊断学：基本原理
Robert Flavell博士，放射学家及加州大学旧金山分校放射学和生物医学影像系分子影像和治疗首席，发表了题为“转化和临床治疗诊断学的演变”的演讲。Flavell介绍了89Zr-DFO-YS5 PET成像研究在前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌男性中的初步结果，并讨论了治疗诊断学——利用相同的分子途径进行成像和治疗，以及启用标记靶向分子的模块化设计，使其能够带有成像放射性核素或治疗放射性核素。他还谈到了放射性碘的最新发展；前列腺癌化疗前批准的Lutetium-177 PSMA (Pluvicto)；正在进行的PSMA治疗诊断学临床试验；以及前列腺癌治疗诊断学中PSMA以外的新靶点评估，包括CD46抗原。
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