一项新的研究表明，癌症细胞如何在由持续缺乏葡萄糖能量（血糖的化学术语）导致的恶劣环境中生存，这些能量是推动肿瘤生长所需的。实验室实验揭示了肿瘤逃避旨在饿死和杀死它们的药物的两种方式。虽然化疗成功治疗了肿瘤并延长了患者的生命，但已知这些药物并不能长期对每个人有效，因为癌细胞会重新调整其代谢机制，以避免治疗的影响。许多这些药物是所谓的抗代谢药物，它们破坏肿瘤生长和存活所需的细胞过程。
由纽约大学朗格健康中心及其珀尔马特癌症中心的研究人员领导的新研究显示，癌症细胞如何在由持续缺乏葡萄糖能量导致的恶劣环境中生存。研究人员表示，更好地了解癌细胞如何在低葡萄糖环境中逃避药物的杀伤作用，可能有助于设计更有效或更有效的联合疗法。
该研究中使用的三种药物——拉替瑞克斯、N-(磷酰乙酸)-L-天冬氨酸（PALA）和布雷基纳——通过阻止癌细胞制造嘧啶来发挥作用。嘧啶是构成RNA和DNA的核苷酸的重要组成部分。癌细胞必须有嘧啶供应才能产生更多的癌细胞，并产生尿苷核苷酸，这是癌细胞快速繁殖、生长和死亡的主要燃料来源。通过扰乱快速但脆弱的嘧啶合成途径，一些化疗药物可以迅速使癌细胞饥饿并自发导致细胞凋亡（细胞死亡）。
化疗药物为何效果降低？
研究结果表明，癌细胞所处的低葡萄糖环境，即肿瘤微环境，会减缓癌细胞对现有尿苷核苷酸储存的消耗，从而使化疗药物的效果降低。通常情况下，尿苷核苷酸会被制造和消耗，以帮助构建遗传密码并为细胞代谢提供燃料。但当这些化疗药物阻断DNA和RNA的构建时，尿苷核苷酸池的消耗也会被阻断，研究人员发现，葡萄糖是将一种形式的尿苷（UTP）转化为另一种可用形式（UDP-葡萄糖）所必需的。研究人员指出，低葡萄糖的肿瘤微环境反过来会减缓细胞对尿苷核苷酸的消耗，从而可能减缓细胞死亡的速度。
在其他实验中，低葡萄糖的肿瘤微环境也无法激活线粒体表面的两个蛋白质——BAX和BAK。这些触发蛋白的激活会导致线粒体解体，并立即启动一系列caspase酶，帮助引发细胞凋亡（细胞死亡）。
“我们的研究表明，癌细胞如何应对低葡萄糖的肿瘤微环境的影响，以及这些癌细胞代谢的变化如何最小化化疗的有效性，”该研究的主要研究员Minwoo Nam博士说。Nam是纽约大学格罗斯曼医学院病理学系和珀尔马特癌症中心的博士后研究员。“我们的结果解释了迄今为止关于肿瘤微环境改变的代谢如何影响化疗的不确定性：低葡萄糖减缓了尿苷核苷酸的消耗和耗尽，这些尿苷核苷酸是癌细胞生长所需的动力，并阻碍了随后的细胞凋亡，或癌细胞的死亡，”该研究的资深研究员Richard Possemato博士说。Possemato是纽约大学格罗斯曼医学院病理学系的副教授，也是珀尔马特癌症中心的成员。
Possemato还是珀尔马特癌症细胞生物学项目的共同负责人，他表示，团队的研究结果未来可能会用于开发化疗药物或联合疗法，以改变或诱骗癌细胞在低葡萄糖微环境中做出与在稳定葡萄糖微环境中相同的反应。他还表示，可以开发诊断测试来测量患者的癌细胞在低葡萄糖微环境中的反应，并预测患者对特定化疗的反应。Possemato表示，他的团队计划调查阻断其他癌细胞途径是否可以触发这些化疗药物引起的细胞凋亡。他指出，一些实验药物，如Chk-1和ATR抑制剂，可能实现这一目标，但需要进一步研究，因为Chk-1和ATR抑制剂对患者的耐受性不佳。
为了进行这项研究，研究人员扫描了3000个已知参与细胞代谢的癌细胞基因，通过删除这些基因来确定哪些是化疗后癌细胞生存所必需的。他们发现，大多数在低葡萄糖肿瘤环境中对细胞生存至关重要的基因也参与了嘧啶合成，这是许多化疗药物靶向的精确生物途径。这使他们的实验集中在不同的实验室培养的癌细胞克隆在化疗后的低葡萄糖环境中如何反应，以及低糖水平影响了哪些其他化学过程。
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