每次细胞分裂时，染色体保护帽——端粒的一部分会被磨损。大多数细胞使用一种叫做端粒酶的酶来帮助减轻这种损失，但10%到15%的癌症依赖另一种机制，即替代性端粒延长（ALT）途径。
“ALT存在于一些最严重的癌症中，例如胰腺神经内分泌肿瘤、骨肉瘤和部分胶质瘤，”匹兹堡大学药理学与化学生物学系教授、UPMC希尔曼癌症中心的罗德里克·奥沙利文（Roderick O’Sullivan）博士表示，“干扰这些癌症中的ALT可能是一种新颖的治疗方法，这代表了一个巨大的生物医学机会窗口，但ALT一直是个黑箱。”
在今天发表于《分子细胞》的一项新研究中，资深作者奥沙利文和埃默里大学放射肿瘤学系教授凯尔·米勒（Kyle Miller）博士及其团队描述了一种名为BLOCK-ID的新工具，它为ALT的黑箱提供了一瞥，使他们更接近开发针对这一过程的癌症疗法。
在细胞分裂过程中，DNA双螺旋解旋以形成复制叉，允许复制蛋白进入并完成其任务。但有时，这个过程会停滞，蛋白质会卡在DNA上，形成所谓的蛋白质屏障。
“复制叉就像沿着铁轨行驶的火车，但如果线路突然中断，火车就会发生碰撞，”奥沙利文解释道，“BLOCK-ID就像一个人工屏障，让我们能够监测细胞某个非常特定部位的碰撞事件。”
BLOCK-ID利用一种酶将一种叫做生物素的分子添加到所有参与碰撞事件的蛋白质上。
“生物素就像一个标签，表明‘这个蛋白质曾接触过蛋白质屏障’，”奥沙利文说，“即使蛋白质移动到细胞的其他部分，我们仍然可以知道它们曾经参与碰撞事件，因为它们被永久标记，从而使我们能够追踪那些通常会被忽略的短暂相互作用。”
利用BLOCK-ID，研究人员发现了一种名为TRIM24的蛋白质，它是癌细胞ALT途径中的关键参与者。
“如果从正常细胞中移除TRIM24，它们可以容忍，但如果从ALT细胞中移除这种蛋白质，它们就无法适应，”奥沙利文说，“没有TRIM24，ALT细胞中的端粒会变得混乱：它们缩短、失稳并且失去功能。”
此前，人们认为一种叫做PML的蛋白质对ALT至关重要，因为它在端粒周围形成一个外壳，创造了一个吸引其他修复蛋白的特殊环境。
然而，当研究人员在缺乏PML的癌细胞中将TRIM24分子连接到端粒时，他们惊讶地发现，这些端粒修复外壳仍然形成。
“这个实验告诉我们TRIM24对ALT机制的重要性，”奥沙利文说，“它还告诉我们，ALT具有内置的冗余性。这一点非常重要，因为如果我们想针对ALT进行治疗，就需要理解它的复杂性。”
参考文献： Kim D, Bhargava R, Wang SC, et al. TRIM24 directs replicative stress responses to maintain ALT telomeres via chromatin signaling. Molecular Cell. 2025. doi: 10.1016/j.molcel.2025.06.009
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