阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，其特征是细胞外沉积的β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和神经纤维缠结(NFTs)中细胞内积累的过度磷酸化Tau蛋白。值得注意的是，大约20-30%的老年人携带大量淀粉样蛋白和Tau病理，但认知功能保持完整，这种临床上沉默的状态被称为无症状阿尔茨海默病(AsymAD)。这种认知韧性的生物学基础在很大程度上仍未被理解，部分原因是缺乏将神经病理与认知衰退分离的机制框架和临床前模型。在此，研究人员整合系统级布尔网络建模与体内验证，定义了AsymAD的转录组逻辑并建立了一个可实验操作的认知韧性小鼠模型。在大规模人类皮层RNA测序数据集上训练的布尔蕴含网络识别出一个稳健且不变的AD基因特征，该特征能准确区分多个独立队列中的疾病状态。将此特征反向翻译至转基因小鼠模型，揭示了在缺乏嗜铬粒蛋白A(CgA)的PS19小鼠(CgA-KO/PS19)中分子病理与行为结果之间显著的解离现象。雄性CgA-KO/PS19小鼠表现出类似AD的前额叶皮层转录组和神经病理特征，同时保持完整的学习和记忆能力。雌性CgA-KO/PS19小鼠则展现出更强的韧性，其特征是Tau蛋白聚集被抑制且突触超微结构得到保护。这些发现共同建立了一个经过验证的AsymAD小鼠模型，并确定CgA是一个可调控的分子节点，连接神经内分泌信号传导、Tau蛋白病变和认知保护。这种综合的计算-实验框架提供了一个可扩展且通用的平台，用于剖析认知韧性的性别特异性机制、识别疾病轨迹的早期生物标志物，并为阿尔茨海默病的预防性治疗策略开发提供机制指导。
【全文结束】
