摘要
引言 阿尔茨海默病(AD)血液生物标志物与认知的关联是否在不同认知领域、分析背景和生物标志物建模策略的人群队列中有所不同，目前尚不清楚。
方法 在来自健康与退休研究协调认知评估协议(HCAP)的1,170名老年人中，我们检查了血液p-tau181、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、神经丝轻链(NfL)和淀粉样蛋白β42/40在横断面(2016年)和前瞻性(2016-2022年)分析中与记忆、执行功能、语言、视觉空间能力和整体认知的关联，使用了单个生物标志物、主成分分析导出的复合物和多生物标志物面板模型。
结果 横断面分析中，NfL和GFAP显示出最广泛的关联。前瞻性分析中，p-tau181独立与记忆和整体认知相关，而GFAP与执行功能、记忆和整体认知相关。p-tau181也显示出相对的记忆-执行选择性。在不同认知领域和分析背景中，相对最适合的建模方法有所不同。
讨论 在社区居住的老年人群中，AD血液生物标志物-认知关联具有领域特异性且依赖于分析背景，支持使用领域特异性结果指标和灵活的生物标志物建模策略。
1 引言
血液生物标志物(BBMs)已成为检测阿尔茨海默病(AD)及相关神经退行性过程的可扩展工具。其中，淀粉样蛋白β42/40比值(Aβ42/40)和磷酸化tau-181(p-tau181)指数核心AD蛋白病，而神经丝轻链(NfL)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)分别指数神经轴突损伤和星形胶质细胞激活。这些标志物已显示出与后续认知下降的预后关联，包括在认知未受损的老年人中，但大多数预后工作依赖于作为结果的整体认知复合物，并在认知受损富集的基于诊所的队列中进行。然而，这些关联是否适用于人群队列设置仍不确定，因为混合病理和共病可能会减弱生物标志物-认知关系。然而，这些环境可能是BBMs具有最大公共卫生价值的地方，作为概率性风险分层和分诊的可扩展工具。
整体认知复合物可能对早期生物标志物相关认知变化的敏感性有限，这些变化在AD中通常首先出现在情节记忆中，然后扩展到其他领域。在生物标志物-认知关联可能比基于诊所的队列更为异质的人群样本中，依赖整体认知复合物可能会掩盖索引不同生物过程的生物标志物之间的领域差异化关联。因此，领域特异性结果可能对生物标志物-认知关联更为敏感，这些关联先于可检测的整体损伤，并可能阐明生物标志物结果的临床解释，例如区分AD-记忆为主导的特征与更广泛的多领域易感性模式。几项基于人群或社区的研究已经检查了领域特异性的BBM-认知关联。在Monongahela-Youghiogheny健康老龄化团队研究(MYHAT)中，p-tau181在横断面分析中与记忆显示出最强的关联，而NfL与注意力和执行表现的关联更强；前瞻性分析中，Aβ42/40与记忆变化的关联最强，而GFAP与语言变化的关联最强。在HABS-HD中，较高的血浆p-tau181和NfL在横断面分析中与多个认知领域相关，包括记忆、执行功能、处理速度和语言，样本具有种族和民族多样性。而在UK Biobank研究中，GFAP的纵向增加与处理速度和视觉注意力下降相关。其他研究也类似地表明，血浆生物标志物可以预测长期随访中的痴呆发生，但大多数预后分析继续依赖整体认知复合物而非领域特异性结果。
尽管这些研究支持生物标志物-认知关联的异质性，但仍存在重要差距。首先，尽管先前研究描述了领域层面的模式，但很少有研究正式测试特定生物标志物与一个认知领域的关联是否在统计上与其他领域的关联不同。如果没有这样的测试，明显的领域选择性可能反映了抽样变异性；更一般地说，一个领域中存在显著关联而另一领域中不存在显著关联，并不能确定这两个关联存在显著差异。确定生物标志物是否优先与记忆相关还是与更广泛的认知功能相关，将加强生物标志物特征的解释，指导认知结果的选择，并有助于监测策略和预防试验的设计。其次，单个生物标志物模型、复合物和同时面板均已被应用，但它们很少在相同队列中针对相同的领域特异性结果进行系统比较。因此，最优建模方法是否因认知领域而异仍不清楚。
第三，最佳生物标志物组合是否取决于目标是描述当前认知状态还是预测基线调整后的随访认知，这一点尚未经过测试。如果不同的标志物在疾病进展的不同阶段占主导地位，那么在横断面和前瞻性应用中，最简约的生物标志物配置可能不同，这对筛查、预后富集和预防试验设计具有影响。
综上所述，这些差距与最近呼吁建立考虑分析背景、人群异质性和预期用途的情境感知解释框架相一致。因此，本研究检查了BBM是否显示领域差异化认知关联，这些关联在横断面和前瞻性分析中是否不同，以及相对领域选择性和模型性能是否在人群队列样本中因生物标志物方法而异。
2. 方法
2.1 研究人群和设计
数据来自健康与退休研究(HRS)的协调认知评估协议(HCAP)2016年和2022年波次。HRS是一项正在进行的、具有全国代表性的、每两年一次的纵向队列研究，针对51岁及以上的美国成年人，采用分层、多阶段概率抽样设计，并对黑人、西班牙裔和高财富家庭进行过度抽样。HCAP旨在促进认知评估的国际协调，并表征美国老年人群中认知障碍的患病率和决定因素。在2016年和2022年HCAP波次中具有认知数据的1,657名参与者中，1,287名具有完整的血液生物标志物数据。在排除具有缺失协变量数据的参与者后，最终分析样本包括1,170名个体。
2.2 测量
2.2.1 认知评估
认知测试在参与者家中进行，包括大约1小时的受访者访谈和由训练有素的访谈员进行的20分钟信息提供者访谈。测试电池结合了简短精神状态测量工具的项目，包括简易精神状态检查(MMSE)、认知状态电话访谈(TICS)和痴呆社区筛查工具(CSI-D)，以及评估记忆、语言、执行功能和视空间构造的神经心理学任务。
领域复合物通过在每个时间点对每个领域内可用的z分数标准化指标进行平均而预先创建。情节记忆通过CERAD单词列表和构造性实践任务的延迟和识别测量、MMSE三词延迟回忆、东波士顿记忆测试的延迟故事回忆以及韦氏记忆量表逻辑记忆子测试的延迟故事记忆来索引。执行功能通过Trail Making Test Parts A和B、成人电话认知简短测试的倒数计数、Raven标准渐进矩阵以及HRS数字序列任务来索引。Trail Making Test Part A和Part B的时间分数经过对数转换并反向评分，以便更高的值表示更好的表现。语言通过动物命名（改编自Woodcock-Johnson III）以及从TICS、MMSE和CSI-D中提取的命名项目来索引。视空间能力通过CERAD电池的构造性实践复制来评估，MMSE复制多边形因在主要HRS-HCAP因子分析工作中与CERAD的心理测量冗余而被排除。领域分数通过可用指标计算，无需插补。
在基线(2016年)处，通过从所有项目级别z分数中提取第一个未旋转的主成分来派生整体认知复合物，并应用中位数插补来解决有限的项目级别缺失。为了保持跨波次的可比性，2022年的整体认知分数是通过将2016年的PCA载荷应用于标准化的2022年项目分数并重新调整结果复合物以匹配2016年指标(均值=50，SD=10)得出的。基线认知状态(认知正常[CN]、轻度认知障碍[MCI]、痴呆)使用2016年波次的已发布HRS-HCAP裁决算法分配。
2.2.2 血液生物标志物
血液样本作为2016年HRS静脉血研究的一部分收集，在参与者家中由认证抽血员进行静脉穿刺。样本使用温度控制包装连夜运送至明尼苏达大学的高级研究和诊断实验室。先前的验证研究表明，该协议对于量化神经病理学生物标志物是稳定的，92%的样本在24小时内接收，99%在48小时内接收。
如HRS对此研究的文件所述，血液血浆生物标志物包括Aβ42/40比值、GFAP和NfL，使用Simoa HD-X分析仪和神经学4-plex测定E(N4PE；Quanterix)在EDTA血浆中测量。血清p-tau181使用Simoa pTau-181 V2测定(Quanterix)测量。所有测定均在明尼苏达大学高级研究和诊断实验室进行。生物标志物值在z标准化前进行了自然对数转换。对于Aβ42/40比值，较低的z分数反映了更大的淀粉样蛋白负担，这与传统解释一致，即较低的Aβ42/40值表示更大的淀粉样蛋白斑块积累。
2.2.3 APOE基因分型
如HRS研究协议所述，APOE基因型使用针对rs429358和rs7412的TaqMan等位基因歧视测定在唾液DNA上直接测定，使用7900HT序列检测系统；当直接APOE基因型不可用时，APOE状态通过使用1000基因组计划第3阶段全球参考面板从Illumina HumanOmni2.5阵列生成的基因组范围基因型数据推导。基因组范围基因分型在约翰霍普金斯大学的遗传疾病研究中心进行。APOE状态被二分法划分为ε4携带者与非携带者。
2.3 统计分析
所有分析均在R(版本4.5.2；R Core Team, 2025)中进行。使用连续变量的均值和标准差以及分类变量的频率和百分比总结描述性特征。使用Spearman等级相关评估生物标志物之间的双变量关联，并通过种族/族裔使用组均值和Kruskal-Wallis检验检查生物标志物分布。流失分析比较了基线合格样本与最终分析样本在人口统计学、APOE ε4状态和生物标志物水平上的差异。
2.3.1 主要生物标志物模型
评估了三种主要建模策略：(1)个体生物标志物模型，其中每个生物标志物单独输入；(2)PCA导出的生物标志物复合物，其中来自四个标准化生物标志物的第一个未旋转主成分作为单一预测变量输入；以及(3)多变量面板，其中所有四个生物标志物同时输入。
2.3.2 横断面和前瞻性关联模型
使用多元线性回归检查2016年生物标志物与同期2016年认知表现之间的横断面关联。使用协方差分析(ANCOVA)检查2016年生物标志物与2022年认知表现之间的前瞻性关联，相应的2016年领域分数作为协变量，从而索引条件于基线的2022年表现。所有模型均调整了年龄、性别、教育年限、种族/族裔(非西班牙裔白人[参考]、非西班牙裔黑人、西班牙裔、其他非西班牙裔)和APOE ε4携带者状态。所有连续预测变量和结果均标准化为z分数(βs)。
2.3.3 模型比较和横断面-前瞻性系数差异
使用赤池信息准则(AIC)和贝叶斯信息准则(BIC)评估比较模型拟合，较低的值表示更好的拟合。相对于AIC，BIC对模型复杂度施加了更强的惩罚，因此被解释为简约性的更严格指标。嵌套模型F检验将每个生物标志物模型与受限协变量仅有的空模型进行比较(个体和PCA模型1 df；全面板4 df)。相对于空模型，量化了增量解释方差(ΔR²)。为了比较横断面和前瞻性分析之间的生物标志物-认知关联，使用z检验比较了多元模型中的标准化系数，定义为系数差除以平方和的平方根标准误差。p值在比较中进行了FDR校正。
2.3.4 相对记忆-执行选择性和减少复合物分析
对每个生物标志物分别进行分析。通过包括生物标志物三分位数、领域和三分位数×领域交互的堆叠混合效应模型评估相对记忆-执行选择性，调整了年龄、性别、教育、种族/族裔、APOE ε4状态以及相应的2016年领域分数，并以参与者的随机截距。交互p值在生物标志物中进行了FDR校正。作为后续检验，检查了High-versus-Low三分位数效应的计划Memory − Executive对比，并在生物标志物中同样进行了FDR校正。
当主要多元结果表明生物标志物贡献重叠时，探索性模型选择分析检查了减少的生物标志物复合物是否能比全四生物标志物面板更简约地表示该信息。通过相对于全面板的ΔAIC和ΔBIC比较候选复合物，负值表示用更少参数改善拟合。
2.3.5 敏感性分析
在两个临床亚样本中重新估计主要模型：(a)无痴呆参与者(CN + MCI；n = 1,137)和(b)仅认知正常参与者(CN；n = 931)。为了检查前瞻性生物标志物-认知关联是否因种族/族裔或APOE ε4状态而异，给定报告的血浆生物标志物水平和关联在这些特征上的差异，通过一次添加一个生物标志物×调节器项到前瞻性多元模型来估计交互模型。对于种族/族裔调节，非西班牙裔白人参与者作为参考组；识别为其他、非西班牙裔(n = 22)的参与者因单元格大小不足而被排除在调节分析之外，但在所有主要模型中保留为协变量类别。Omnibus种族/族裔交互F检验(2 df)和APOE ε4交互F检验(1 df)在所有生物标志物-领域组合中进行了FDR校正。提取了按APOE ε4携带者状态分层的系数，以描述显著交互的方向。在完整分析样本中进行调节分析。
2.3.6 多重比较校正
对每个认知领域×模型类型组合内的个体回归系数p值使用Benjamini-Hochberg程序进行调整，其中q < .05表示统计显著性。F检验p值同样在认知领域中进行了调整。三分位数和领域选择性分析的FDR校正应用于所有生物标志物-领域组合；对于调节分析，校正应用于每个调节器内的所有生物标志物-领域交互检验。
3. 结果
3.1 样本特征
分析样本包括1,170名参与者(931 CN，206 MCI，33痴呆；表1)。参与者年龄为73.4±6.0岁，教育年限为13.2±3.0年；58.9%为女性。样本为72.6%非西班牙裔白人，14.0%非西班牙裔黑人，11.5%西班牙裔，1.9%其他非西班牙裔。APOE ε4携带者占样本的23.6%。流失分析显示基线合格样本(N = 1,287)和保留的分析样本在人口统计学、APOE ε4状态或生物标志物水平上无显著差异(所有p > .40；补充表S1)。
在两个时间点均观察到诊断组之间的预期梯度(所有p < .001)。在生物标志物中，较低的Aβ42/40和较高的GFAP和NfL在痴呆组中观察到(p ≤ .002)；p-tau181在组间无显著差异(p = .497)。生物标志物分布因种族/族裔而异，p-tau181、NfL和Aβ42/40显著(p < .001)，但GFAP不显著(p = .149；补充表S2)。非西班牙裔黑人参与者相对于非西班牙裔白人参与者显示出较低的NfL和Aβ42/40；西班牙裔参与者显示出最低的p-tau181。APOE ε4携带者患病率在非西班牙裔黑人参与者(34.8%)中最高，相比之下非西班牙裔白人(21.9%)和西班牙裔(19.4%)参与者。生物标志物相关性见补充表S3。
3.2 生物标志物PCA
第一个未旋转主成分在NfL(0.86)、GFAP(0.80)和p-tau181(0.62)上具有强载荷，在Aβ42/40(−0.06)上具有近零载荷，表明PCA生物标志物复合物主要捕获共享的神经退行性和tau方差，淀粉样蛋白贡献可忽略不计。
3.3 横断面关联
完整横断面结果见补充表S4。简言之，NfL和GFAP在个体生物标志物模型中显示出与横断面认知表现最广泛的关联，在记忆、执行功能和整体认知中具有显著的负相关(所有q < .001)。Aβ42/40与执行功能、整体认知和语言呈正相关(q ≤ .013)，反映了较低淀粉样蛋白负担下更好的表现。p-tau181关联较为温和，很大程度上在FDR校正后减弱。在多元模型中，NfL和GFAP效应保持稳健，而p-tau181不再独立显著。
3.4 前瞻性关联
3.4.1 个体生物标志物模型
完整前瞻性结果总结见表2。与横断面模式相比，p-tau181显示出与记忆(β = −0.088，95% CI [−0.119，−0.057]，q < .001)和整体认知(β = −0.078，q < .001)最强的前瞻性关联，与执行功能具有温和关联(β = −0.028，q = .033)。GFAP与执行功能(β = −0.060，q < .001)、记忆(β = −0.063，q < .001)和整体认知(β = −0.079，q < .001)相关。NfL与执行功能(β = −0.049，q < .001)、记忆(β = −0.049，q = .006)和整体认知(β = −0.055，q = .003)相关。Aβ42/40未显示显著前瞻性关联(所有q > .26)。
3.4.2 多元面板模型
在相互调整后，p-tau181保持与记忆(β = −0.080，q < .001)和整体认知(β = −0.066，q < .001)的独立关联。GFAP保持与执行功能(β = −0.047，q = .007)、记忆(β = −0.047，q = .032)和整体认知(β = −0.066，q = .002)的独立关联。NfL和Aβ42/40对任何领域均不独立显著(所有q > .21)。结果见图1。
3.4.3 PCA复合物
PCA生物标志物复合物与记忆(β = −0.069，q < .001)、执行功能(β = −0.049，q < .001)、整体认知(β = −0.074，q < .001)和语言(β = −0.030，q = .019)显著相关，但与视空间表现无关(q = .472)。
3.5 主要模型比较
表3展示了所有三种建模策略的模型拟合指标。基础模型解释了前瞻性认知表现的28.0%-75.5%方差(R²范围)，主要反映了基线认知的自回归效应。生物标志物解释了适度的额外增量(ΔR² = .000-.016)，对记忆、执行功能、整体认知和语言有显著改善。首选建模方法因领域而异：对于记忆，多元面板在AIC和个体p-tau181在BIC上受到青睐；对于执行功能，PCA生物标志物复合物在两个标准上都受到青睐；对于整体认知，多元模型在AIC和PCA生物标志物复合物在BIC上受到青睐；生物标志物对语言的贡献是边际的，对视空间表现的贡献是最小的。
3.6 横断面-前瞻性差异和相对领域选择性
3.6.1 横断面与前瞻性系数差异
比较横断面和前瞻性分析中标准化多元系数的近似系数差异z检验在FDR校正后识别出几个差异(补充表S5)。对于p-tau181，记忆和整体认知的系数在前瞻性分析中比横断面分析更强。对于Aβ42/40和NfL，整体认知的系数在横断面分析中比前瞻性分析更强，Aβ42/40在执行功能上也显示更强的横断面系数。GFAP和NfL在视空间能力上也显示出边界FDR显著的系数差异；由于视空间关联不是核心发现，且该领域的主要生物标志物关联有限，这些差异应谨慎解释。
3.6.2 三分位数关联和相对记忆-执行选择性
所有四个生物标志物的三分位数ANCOVA结果见图2和补充表S6。p-tau181三分位数最高的参与者在6年随访中显示出较低的协变量和基线调整认知表现，包括记忆(β = −0.237，95% CI [−0.314，−0.160]，q < .001)、整体认知(β = −0.213，q < .001)、语言(β = −0.097，q = .029)和执行功能(β = −0.098，q = .005)，无显著视空间关联(q = .978)。在正式测试相对记忆-执行选择性的堆叠混合效应模型中，p-tau181三分位数×领域交互显著(χ²[2] = 18.50，q < .001)。High-versus-Low三分位数效应对记忆比对执行功能更大，计划的Memory − Executive对比也显著(估计值= −0.163，SE = 0.039，q < .001)。
GFAP三分位数最高的参与者在记忆(β = −0.124，q = .009)、执行功能(β = −0.126，q < .001)和整体认知(β = −0.147，q = .003)上显示出较低的表现，无显著语言或视空间关联(均q > .24)。GFAP未显示相对记忆-执行选择性的证据(交互：χ²[2] = 1.66，q = .436；Memory − Executive对比：估计值= −0.046，SE = 0.039，q = .247)。高NfL同样与记忆(β = −0.132，q = .006)、执行功能(β = −0.117，q = .004)和整体认知(β = −0.139，q = .006)相关，无显著语言或视空间关联(均q > .62)。NfL也未显示相对记忆-执行选择性的证据(交互：χ²[2] = 2.36，q = .436；Memory - Executive对比：估计值= −0.058，SE = 0.039，q = .203)。Aβ42/40在任何领域的前瞻性三分位数关联均不显著(均q > .73)，同样未显示相对记忆-执行选择性的证据(交互：χ²[2] = 2.21，q = .436；Memory − Executive对比：估计值= −0.056，SE = 0.039，q = .203)。
3.7 横断面和前瞻性复合物分析
3.7.1 前瞻性复合物
鉴于p-tau181和GFAP是相互调整后保留独立前瞻性关联的唯一生物标志物，后续探索性分析检查了它们的加性复合物是否提供了更简约的前瞻性建模解决方案。该复合物与记忆(β = −0.103，q < .001)、执行功能(β = −0.057，q < .001)、语言(β = −0.044，q = .010)和整体认知(β = −0.106，q < .001)显著相关。模型比较结果见表4。作为一个预测变量，该复合物在AIC上优于全四生物标志物面板，适用于记忆(ΔAIC = −3.9)、语言(ΔAIC = −4.9)和整体认知(ΔAIC = −4.3)，在BIC上适用于记忆(ΔBIC = −19.1)、语言(ΔBIC = −20.1)和整体认知(ΔBIC = −19.5)。对于执行功能，NfL+GFAP复合物(ΔBIC = −18.0)和PCA复合物(ΔBIC = −17.6)均显著且相当优于全面板；PCA复合物在AIC上受到青睐。协变量仅有的空模型在视空间表现的两个时间框架上均受到BIC青睐。
3.7.2 横断面复合物
横断面复合物分析确定了不同的最优配置。根据BIC(表4)，NfL+GFAP复合物在记忆(ΔBIC = −18.1)、执行功能(ΔBIC = −15.4)和整体认知(ΔBIC = −12.7)上受到青睐，而NfL+Aβ42/40复合物在语言上受到青睐(ΔAIC = −5.1；ΔBIC = −20.3)。在前瞻性分析中受到青睐的p-tau181+GFAP复合物，在横断面分析中仅对记忆显示适度改善(ΔBIC = −2.7)，对整体认知未改善(ΔBIC = +9.5)。相反，在横断面分析中受到青睐的NfL+GFAP复合物，在前瞻性分析中对记忆未改善(ΔBIC = +3.4)，对执行功能显著改善(ΔBIC = −18.0)，对整体认知仅显示最小改善(ΔBIC = −2.2)。总体而言，相对最适合的生物标志物配置在分析背景中有所不同，NfL+GFAP在几个横断面结果上受到青睐，而p-tau181+GFAP在前瞻性记忆和整体认知上受到青睐。对于视空间表现，协变量仅有的空模型在两个分析背景中均受到青睐。
3.8 敏感性分析
3.8.1 诊断亚组
主要多元前瞻性关联在排除基线痴呆参与者(CN + MCI；n = 1,137)后以及在仅限认知正常参与者(CN；n = 931)时得以保留。在这两个亚样本中，p-tau181仍独立与记忆(CN+MCI：β = −0.081，q < .001；CN：β = −0.078，q < .001)和整体认知相关，GFAP仍与执行功能、记忆和整体认知相关。NfL和Aβ42/40在任一亚样本中均不独立显著。领域依赖的模型偏好模式也得以保留。CN和认知正常亚样本的完整前瞻性关联分别报告在补充表S7和S8中，相应的模型比较结果见补充表S9。
3.8.2 种族/族裔调节
无生物标志物×种族/族裔交互达到FDR校正后的显著性(所有q > .21；完整结果见补充表S10)。最大的名义效应是GFAP×种族/族裔(F[2] = 4.10，p = .017，q = .294)和p-tau181×种族/族裔(F[2] = 3.45，p = .032，q = .294)预测整体认知，均未通过校正。
3.8.3 APOE ε4调节
三个交互通过FDR校正(补充表S11)。NfL×APOE ε4调节前瞻性记忆(F[1] = 7.48，p = .006，q = .042)：NfL在非携带者中与记忆不相关(β = 0.018，SE = 0.021)，但在ε4携带者中与较低记忆相关(β = −0.095，SE = 0.054)。GFAP×APOE ε4调节前瞻性执行功能(F[1] = 9.71，p = .002，q = .038)和整体认知(F[1] = 7.52，p = .006，q = .042)，ε4携带者中的关联幅度更大(执行β = −0.120 vs. 非携带者β = −0.029；整体β = −0.088 vs. 非携带者β = −0.059)。p-tau181×APOE ε4对记忆的交互不显著(q = .651)。NfL×APOE ε4对整体认知的调节边际不显著(q = .059)。
4 讨论
本研究表明，在社区居住的老年人群中，血浆生物标志物-认知关联既具有领域差异化，又依赖于分析背景。横断面分析中，NfL和GFAP显示出与认知最广泛的关联，而在6年随访后，在考虑基线表现和相互生物标志物调整后，p-tau181和GFAP携带最一致的独立信号。p-tau181也显示出相对的记忆-执行选择性，没有单一的生物标志物建模策略在所有领域中均最优。这些发现表明，在人群队列中，认知结果和生物标志物参数化影响检测到哪些生物标志物-认知关联及其如何解释。
4.1 横断面和前瞻性生物标志物关联的分离
与并发认知相关的生物标志物与与随访表现相关的生物标志物之间的分离与这些标志物反映不同病理过程和与认知下降的时间关联的证据一致。作为神经轴突损伤和星形胶质细胞激活的标志物，NfL和GFAP预计会跟踪来自多种病因的并发负担，而p-tau181更密切地索引AD相关tau病理，并与非痴呆成年人的后续记忆下降相关。GFAP在不同分析背景中更一致的关联也与先前证据一致，即它与当前认知状态和未来痴呆风险相关。系数差异检验支持这一模式，p-tau181在记忆和整体认知上显示出比横断面更强的随访关联，而NfL和Aβ42/40显示出更大的横断面系数。
先前的社区研究同样报告了领域差异化生物标志物-认知关联，尽管在不同队列中模式各不相同。在MYHAT中，p-tau181在横断面分析中与记忆显示出最强的关联，而纵向上Aβ42/40与记忆变化的关联最强，GFAP与语言变化的关联最强。在HABS-HD中，p-tau181和NfL在横断面分析中均与多个认知领域相关。相比之下，较短的随访时间框架可能对预后关联的敏感性较低：一项研究发现，基线血浆p-tau181与认知未受损老年人的认知或大脑结构变化在18个月内无关联。本研究通过显示即使在异质性社区样本中，p-tau181仍保留与随访认知的独立前瞻性关联，且其最清晰的信号针对记忆，扩展了这一文献。
4.2 相对记忆-执行选择性
p-tau181与随访后较低的记忆表现相关，这与中颞叶tau病理破坏情节记忆编码和巩固的已知作用一致。然而，大多数先前研究通过指出哪些关联达到显著性来描述领域层面的模式，这种方法不能确定生物标志物与一个领域的关联是否与其他领域的关联有显著差异。在HABS-HD研究中，发现p-tau181与记忆、执行功能、处理速度和语言相关，但未正式测试关联在不同领域之间是否不同。通过区分真实的领域优先关联与仅从统计显著性推断的模式，此类测试可以加强生物标志物特征的临床解释，并与最近呼吁神经心理学家帮助情境化血液生物标志物结果相一致。
GFAP和NfL缺乏相对认知选择性与它们被表征为星形胶质细胞激活和神经轴突损伤的过程标志物一致，两者均不特定于单一蛋白病。GFAP与执行功能障碍和老年人较低的白质体积相关，无论认知状态如何，且在这项研究中，两种标志物在记忆和执行功能上显示出相当的关联，正如预期那样，标志物索引弥散而非区域特异性病理。
4.3 建模方法和复合物配置
先前工作中已使用个体生物标志物模型、复合物和多生物标志物面板，但很少在同一队列中针对相同的认知结果进行系统比较。在本研究中，模型性能因领域而异。对于随访记忆，全多元面板在AIC上受到青睐，而BIC青睐更简约的个体p-tau181模型；对于执行功能，PCA导出的复合物在两个标准上都受到青睐。这种模式表明，记忆的预后信号主要集中在p-tau181中，而执行功能更好地由生物标志物共享的方差捕获，这与执行表现的更广泛和多因素决定因素一致，包括血管、炎症和白质相关过程。减少的复合物分析支持这一解释。p-tau181+GFAP复合物在随访记忆、语言和整体认知上优于全面板，表明一旦考虑p-tau181和GFAP，NfL和Aβ42/40对前瞻性信息的贡献很小。相比之下，横断面分析中，包含NfL的复合物在记忆、执行功能和整体认知上显示出最强的比较性能，与并发认知反映来自多种病因的神经轴突损伤的累积负担的观点一致，NfL可能特别敏感地捕获这一信号。总之，这些发现表明，最有信息量的生物标志物表示不仅取决于认知领域，还取决于分析目标是并发表征还是前瞻性预测。
4.4 认知正常参与者中的发现
在认知未受损参与者中持续存在这些发现表明，它们不是由明显的基线损伤驱动的。在这些敏感性分析中，p-tau181保留了与记忆和整体认知的独立关联，GFAP保留了与执行功能、记忆和整体认知的关联。这些发现与先前显示血浆GFAP在可检测损伤前携带预后信息的工作一致。
4.5 种族/族裔和APOE ε4的调节
生物标志物-认知关联在FDR校正后未因种族/族裔而异。先前工作记录了非西班牙裔黑人和西班牙裔参与者相对于非西班牙裔白参与者的水平差异和减弱的生物标志物-认知关联；然而，本样本可能未提供足够的统计能力来检测此类模式。三个APOE ε4交互通过FDR校正：NfL仅与ε4携带者的随访记忆相关，GFAP在ε4携带者中显示出与执行功能和整体认知更强的关联。p-tau181×APOE ε4对记忆的交互不显著。一种解释是，APOE ε4可能放大更一般的神经退行性和神经炎症过程对认知的影响，而不是选择性地修改tau-认知关联，这与先前工作一致，尽管结果和随访持续时间的差异限制了直接比较。
4.6 局限性
在解释这些发现时应考虑几个局限性。首先，前瞻性分析对基线调整的随访认知进行了建模，而非潜在变化，因此应解释为索引条件于基线的后期认知表现，而非纯粹的认知下降。其次，横断面和前瞻性系数之间的正式比较基于近似检验，因此应视为支持性而非确定性。第三，某些领域，特别是语言和视空间能力，由比记忆或执行功能更少的测量表示，这可能降低了在这些领域检测生物标志物关联的敏感性。第四，p-tau181在血清中测量，而GFAP、NfL和Aβ42/40在血浆中测量；这些基质和测定差异可能影响了关联的相对模式并限制了生物标志物之间的直接可比性。最后，缺乏PET或CSF测量限制了对血浆发现的生物学验证，复合物和调节分析应被视为探索性，需复制。
4.7 未来方向
在其他人群队列中复制，特别是使用在三个或更多场合估计认知变化的模型，将有助于澄清这些发现反映变化还是条件于基线的后期表现的程度。纵向生物标志物测量可能进一步确定p-tau181和GFAP的个体内变化是否增加仅基线水平的预后信息。观察到p-tau181+GFAP复合物用更少参数捕获了许多信息性前瞻性信号的可能性也提出了这种组合可以作为更简约的预后指数的可能，应针对发生性损伤和痴呆结果进行测试。最后，与p-tau217的直接比较以及在更大队列中的验证将很重要，以确定观察到的p-tau181前瞻性记忆信号是否推广到更敏感的tau测定并在亚组中一致。
4.8 结论
在本美国老年人群队列中，血浆生物标志物在认知领域中显示出不同的横断面和前瞻性关联。NfL和GFAP对并发认知最有信息量，而p-tau181和GFAP在随访认知中显示出最强的独立关联，p-tau181+GFAP复合物为选定结果提供了比全面板更简约的拟合。只有p-tau181显示出正式的相对记忆-执行选择性。总之，这些发现支持使用领域特异性认知结果和针对分析背景定制的生物标志物建模，与最近在异质性社区环境中呼吁情境感知生物标志物解释相一致。
利益冲突
作者声明，他们对本手稿内容无相关利益冲突。
资金来源
HRS由国家老龄化研究所(NIA U01AG009740)赞助，并由密歇根大学进行。HRS-HCAP由国家老龄化研究所(U01AG058499)支持。基因分型由单独的NIA奖项(RC2 AG036495和RC4 AG039029)资助，并由约翰霍普金斯大学的NIH遗传疾病研究中心进行。基因分型质量控制和最终准备由华盛顿大学和密歇根大学的遗传协调中心进行。
伦理声明
密歇根大学的机构审查委员会为健康与退休研究提供了伦理批准，本工作中使用的所有人类参与者数据均来自该研究。本研究是现有健康与退休研究数据的二次分析；不需要额外的机构审查委员会批准。
知情同意声明
所有参与者在参与健康与退休研究前提供书面知情同意，该研究由美国国立卫生研究院颁发保密证书。
数据可用性声明
本研究中使用的数据可通过健康与退休研究(
致谢
作者感谢健康与退休研究-协调认知评估协议(HRS-HCAP)的参与者和工作人员对本研究的贡献。
【全文结束】