摘要： 阿尔茨海默病不仅损害记忆，还扭曲大脑内部时钟，破坏数百个与脑健康相关基因的日常节律。研究人员发现，在淀粉样蛋白堆积的小鼠中，小胶质细胞和星形胶质细胞（大脑的免疫和支持细胞）中的正常昼夜节律基因活动变得紊乱。这种紊乱影响了调节废物清除和炎症的基因，可能加速神经退行性变。通过识别阿尔茨海默病如何重写昼夜节律基因周期，科学家希望开发恢复节律的疗法以减缓疾病进展。
关键事实
- 昼夜节律紊乱： 阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白堆积改变了小胶质细胞和星形胶质细胞中的正常昼夜基因周期。
- 基因重编程： 超过一半已知的阿尔茨海默病相关基因受节律控制，并在疾病模型中被打乱。
- 治疗靶点： 重置或加强昼夜节律可能减少淀粉样蛋白积累和炎症。
来源： 华盛顿大学医学院
阿尔茨海默病以其扰乱患者日常节律而闻名。睡眠不安稳的夜晚和白天增加的小睡是疾病发作的早期指标，而日落时分的混乱（或白天晚些时候的困惑）是疾病后期的典型表现。
这些症状表明疾病进展与昼夜节律系统——控制睡眠-觉醒周期的身体内部时钟——之间存在联系，但科学家此前并不了解这种联系的完整性质。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员现在在小鼠实验中表明，阿尔茨海默病会以改变数百个基因调节大脑关键功能的方式和时间的方式，扰乱特定脑细胞内的昼夜节律。
这些发现于10月23日发表在《自然·神经科学》杂志上，表明控制或纠正这些昼夜节律可能是治疗该疾病的一种潜在方法。
“有82个基因与阿尔茨海默病风险相关，我们发现昼夜节律控制着其中约一半的活动，”该研究的领导者、华盛顿大学医学院神经病学Charlotte & Paul Hagemann讲席教授埃里克·S·穆斯克（Erik S. Musiek）医学博士、哲学博士说。在阿尔茨海默病小鼠模型中，这些基因的典型每日活动模式发生了改变。
“知道许多这些阿尔茨海默病基因受昼夜节律调控，为我们提供了机会，可以找到方法来识别治疗手段，操控这些基因并防止疾病进展。”
穆斯克是华盛顿大学医学院生物节律与睡眠中心（COBRAS）的联合主任，也是一位专攻老年病和痴呆症的神经科医生。他表示，睡眠模式的变化是他从阿尔茨海默病患者护理者那里最常听到的担忧之一。
他和同事此前已表明，这些变化在记忆丧失明显出现前数年就开始于阿尔茨海默病。他指出，除了给护理者和患者带来负担外，睡眠模式的紊乱还会产生加速疾病进展的生物和心理压力。
打破这种反馈循环需要识别其起源。人体的昼夜节律时钟被认为作用于人类基因组中20%的基因，控制它们开启或关闭的时间，以管理消化、免疫系统和睡眠-觉醒周期等过程。
穆斯克此前已识别出一种特定蛋白质YKL-40，它在昼夜节律周期中波动，并调节大脑中淀粉样蛋白的正常水平。
他发现，过多的YKL-40（在人类中与阿尔茨海默病风险相关）会导致淀粉样蛋白堆积，这是神经退行性疾病的标志。
淀粉样蛋白破坏节律性脑功能
阿尔茨海默病症状的周期性表明，除了YKL-40之外，还有更多受昼夜节律调控的蛋白质及其相关基因参与其中。
因此，在这项最新研究中，穆斯克及其同事检查了淀粉样蛋白堆积小鼠（模拟阿尔茨海默病早期阶段）以及健康年轻动物和无淀粉样蛋白堆积的老年小鼠大脑中的基因表达。
科学家们每2小时收集一次组织样本，持续24小时，然后分析在昼夜节律周期的特定阶段哪些基因处于活跃状态。
他们发现，淀粉样蛋白堆积以与单纯衰老不同的方式，打乱了小胶质细胞和星形胶质细胞（脑细胞）中数百个基因的日常节律。
小胶质细胞是大脑免疫反应的一部分，负责清除有毒物质和死亡细胞，而星形胶质细胞则在支持和维持神经元间通信方面发挥作用。
受影响的基因通常参与帮助小胶质细胞分解大脑中的废物，包括淀粉样蛋白。
尽管昼夜节律紊乱并未完全关闭相关基因，但它将有序的事件序列变成杂乱无章的情况，可能损害脑细胞功能的最佳同步性，例如清除淀粉样蛋白。
此外，研究人员发现，淀粉样蛋白的存在似乎在数百个通常没有昼夜节律活动模式的基因中创造了新的节律。许多基因参与大脑对感染或淀粉样蛋白斑块堆积等失衡的炎症反应。
穆斯克表示，总体而言，这些发现指向探索靶向小胶质细胞和星形胶质细胞中昼夜节律周期的疗法，以支持健康的脑功能。
“我们还有很多需要理解的东西，但关键在于尝试以某种方式操控生物钟，使其更强、更弱或在特定细胞类型中关闭，”他说。
“最终，我们希望学习如何优化昼夜节律系统，以防止淀粉样蛋白积累和阿尔茨海默病的其他方面。”
谢汉PW、法斯S、萨普科塔D、康S、霍利斯HC、劳伦斯JH、阿纳菲RC、多尔蒂JD、弗莱尔JD、穆斯克ES。《胶质细胞昼夜节律基因表达图谱揭示响应淀粉样病理或衰老的细胞类型和疾病特异性重编程》。《自然·神经科学》。2025年10月23日。
资金支持： 本研究由美国国家老龄化研究所（R01AG054517, T32AG058518）、美国国家神经疾病和中风研究所（R01NS102272）和美国国立卫生研究院（R00AG061231）资助。内容仅由作者负责，不代表NIH的官方观点。
关键问题解答：
问： 阿尔茨海默病如何影响大脑的昼夜节律系统？
答： 它扰乱了胶质细胞中数百个基因的节律性表达，干扰了免疫反应和废物清除等基本脑功能的时机。
问： 哪些脑细胞最受这些阿尔茨海默病昼夜节律紊乱的影响？
答： 管理免疫防御和神经元支持的小胶质细胞和星形胶质细胞，其日常基因活动模式受到重大干扰。
问： 为什么恢复昼夜节律可能有助于治疗阿尔茨海默病？
答： 正确或加强大脑内部时钟可以改善与淀粉样蛋白清除和炎症控制相关的基因调控，从而可能减缓疾病进展。
关于这项阿尔茨海默病、遗传学和昼夜节律研究的新闻
作者：阿比哈·沙姆沙德
来源：华盛顿大学医学院
联系人：阿比哈·沙姆沙德 – 华盛顿大学医学院
图片：图片由神经科学新闻提供
原始研究： 开放获取。
埃里克·S·穆斯克等人著《胶质细胞昼夜节律基因表达图谱揭示响应淀粉样病理或衰老的细胞类型和疾病特异性重编程》，《自然·神经科学》
摘要
《胶质细胞昼夜节律基因表达图谱揭示响应淀粉样病理或衰老的细胞类型和疾病特异性重编程》
虽然昼夜节律紊乱可能促进神经退行性疾病，但衰老和神经退行性病理对不同脑细胞类型中昼夜节律基因表达模式的影响仍不清楚。
本研究使用核糖体亲和纯化技术，识别了健康小鼠皮层中星形胶质细胞、小胶质细胞和整体组织的昼夜节律转录组，以及在淀粉样β斑块病理或衰老情况下的转录组。
我们发现，胶质细胞昼夜节律转录组高度依赖于细胞类型，并在响应淀粉样病理或衰老时表现出深刻的情境依赖性重编程。
涉及胶质细胞反应性、免疫代谢和蛋白质稳态的转录本，以及近一半的阿尔茨海默病风险基因，均显示出昼夜节律振荡，其中许多受病理影响而改变。
小胶质细胞的氧化应激和淀粉样蛋白吞噬作用在基因表达和功能上表现出时间变化。
因此，基因表达的昼夜节律是细胞依赖性和情境依赖性的，为健康、阿尔茨海默病和衰老中的胶质细胞功能提供了重要见解。
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