阿尔茨海默病以扰乱患者的日常节律而闻名。夜间睡眠不安稳、白天频繁小睡是疾病早期的典型表现，而"日落综合征"（即傍晚时分出现的意识混乱）则是疾病后期的常见症状。这些症状表明疾病进展与昼夜节律系统——即控制我们睡眠和清醒周期的体内生物钟——之间存在联系，但科学家此前并未完全理解这种联系的本质。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员通过小鼠研究表明，阿尔茨海默病会以改变数百个基因如何以及何时调控大脑关键功能的方式，扰乱特定脑细胞内的昼夜节律。
发表在《自然神经科学》杂志上的这些发现表明，控制或纠正这些昼夜节律可能是治疗该疾病的一种潜在方法。
"有82个基因与阿尔茨海默病风险相关，我们发现昼夜节律控制着其中约一半基因的活动，"领导这项研究的圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学Charlotte & Paul Hagemann教授埃里克·S·穆斯耶克（Erik S. Musiek）博士说。在模拟阿尔茨海默病的小鼠中，这些基因的典型日常活动模式发生了改变。
"知道这些阿尔茨海默病基因中的许多是由昼夜节律调节的，这给了我们机会找到方法来识别可以操纵它们并阻止疾病进展的治疗方法。"
穆斯耶克是圣路易斯华盛顿大学医学院生物节律与睡眠中心(COBRA)的联席主任，也是一位专门研究衰老和痴呆的神经病学家，他表示，睡眠模式的改变是他从阿尔茨海默病患者的护理人员那里听到的最常见问题之一。
他和同事们此前已表明，这些变化在阿尔茨海默病中早在记忆丧失变得明显之前数年就开始了。他指出，除了给护理人员和患者带来负担外，紊乱的睡眠模式还会产生加速疾病进展的生物和心理压力。
打破这种反馈循环需要确定其起源。人体的昼夜钟被认为作用于人类基因组中20%的所有基因，控制它们何时开启或关闭以管理包括消化、免疫系统和我们的睡眠-清醒周期在内的过程。
穆斯耶克此前已确定了一种特定蛋白质YKL-40，它在昼夜周期中波动并调节大脑中淀粉样蛋白的正常水平。他发现，过多的YKL-40（在人类中与阿尔茨海默病风险相关）会导致淀粉样蛋白积聚，这是神经退行性疾病的标志性特征。
淀粉样蛋白扰乱节律性脑功能
阿尔茨海默病症状的周期性表明，除了YKL-40外，还有更多受昼夜节律调节的蛋白质及其相关基因参与其中。因此，在这项最新研究中，穆斯耶克和他的同事们检查了大脑中淀粉样蛋白积聚的小鼠（模拟阿尔茨海默病早期阶段）以及健康年轻动物和没有淀粉样蛋白积聚的老年小鼠的大脑中的基因表达。
科学家们每2小时收集一次组织，持续24小时，然后分析在昼夜节律的特定阶段哪些基因是活跃的。
他们发现，淀粉样蛋白的积聚会以不同于单纯衰老引起的方式，扰乱被称为小胶质细胞和星形胶质细胞的脑细胞中数百个基因的日常节律。
小胶质细胞是大脑免疫反应的一部分，负责清除有毒物质和死亡细胞，而星形胶质细胞则在支持和维持神经元之间的通信方面发挥作用。受影响的基因通常参与帮助小胶质细胞分解大脑中的废物，包括淀粉样蛋白。
虽然昼夜节律的紊乱并没有完全关闭相关基因，但它将有序的事件序列变成了散乱的事件，可能会降低脑细胞功能（如清除淀粉样蛋白）的最佳同步性。
此外，研究人员发现，淀粉样蛋白的存在似乎在数百个通常没有昼夜节律活动模式的基因中创造了新的节律。许多基因参与大脑对感染或淀粉样斑块积聚等失衡的炎症反应。
穆斯耶克表示，总的来说，这些发现指向探索针对小胶质细胞和星形胶质细胞中昼夜周期的疗法，以支持健康的脑功能。
"我们还有很多需要理解的东西，但关键是要以某种方式操控生物钟，使其更强、更弱或在某些细胞类型中关闭，"他说。
"最终，我们希望学习如何优化昼夜系统，以防止淀粉样蛋白积聚和阿尔茨海默病的其他方面。"
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