AB Science SA是一家专注于蛋白激酶抑制剂（PKIs）研发、开发及商业化的制药公司，近日宣布，其马昔替尼（masitinib）在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的验证性3期研究AB23005已获得第一批欧洲国家（西班牙、希腊、斯洛文尼亚）在临床试验信息系统（CTIS）程序第二步的授权。这一授权是在EMA对统一协议的验证（在CTIS程序第一步结束时获得批准）以及美国FDA的授权之后进行的。因此，AB Science现在可以在欧洲和美国启动这项注册研究。
该研究的主要研究者、德国乌尔姆大学的Albert Ludolph教授（医学博士、哲学博士）表示：“AB23005研究具有巨大潜力，因为其设计基于强有力的临床和临床前数据。具体而言，此前48周的2B/3期研究AB10015产生了强有力的假设，显示在该验证性研究所针对的患者人群中，生存期显著延长数月；此外，多项临床前研究也提供了关于马昔替尼在ALS中的作用机制及其对神经丝蛋白（NfL）等生物标志物影响的有力证据，其作用靶点包括肥大细胞和小胶质细胞。”
与美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）就3期研究设计达成一致，特别是聚焦于对马昔替尼反应最佳的患者人群。
AB23005研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的两臂研究，旨在确认马昔替尼（剂量为4.5 mg/kg/天，与利鲁唑联用）相较于利鲁唑联合安慰剂在48周治疗后对ALS患者的疗效和安全性。
该研究将纳入408名ALS患者（随机比例为1:1），患者疾病进展正常（即每月功能下降小于1.1分），且无完全功能丧失（即ALSFRS-R评分12项中每项得分至少为1分）。接受依达拉奉治疗的美国患者也将有资格参与该研究，且该药物的使用将作为分层因素。
该研究设计已在与欧洲卫生监管机构的讨论中获得认可，特别是关于确认性研究中选择最佳人群的标准：
- 无快速进展的患者：EMA神经学科学咨询组（SAG-N）专家认为，将研究人群定义为平均ALSFRS-R变化率每月小于1.1分的正常进展者，在临床上是相关的，并与疾病的预期进展一致，因此在预定义的情况下是可接受的，而本研究正是如此。
- 无完全功能丧失的患者：SAG-N专家认为，ALSFRS-R量表在临床实践中广泛使用，并且有明确的管理标准供医疗专业人员参考。
因此，在临床实践中可以轻松识别出患有非常严重ALS（即ALSFRS-R评分12项中至少有一项得分为零）的患者子群。在这一定义为完全功能丧失前且疾病进展正常的子群中，即AB23005研究针对的最佳马昔替尼应答者人群中，AB10015研究产生了极其稳健的结果，中位生存期延长了+12个月。
优化统计样本量以最大化成功几率：在AB10015研究中，最佳人群每组约包含90名患者。马昔替尼在CAFS终点（FDA认可的终点）上显示出统计学显著性（p=0.0290）。
AB23005研究将每组招募约200名患者，比AB10015研究多出一倍以上，以实现高统计功效并最大化统计成功的可能性。
已证实的作用机制，靶向肥大细胞和小胶质细胞：由于其明确的作用机制，特别是其靶向肥大细胞和小胶质细胞的免疫调节特性，马昔替尼能够保留神经肌肉功能。
- 马昔替尼在ALS中的免疫调节特性已在临床前环境中使用一个能够复制多组分免疫反应复杂性的相关模型中得到充分证实，并伴随神经退行性变的证据。
- 马昔替尼在ALS中的作用机制已通过独立研究得到确认。Harrison及其同事的研究显示，使用马昔替尼治疗SOD1G93A小鼠可显著减少巨噬细胞浸润，防止终末施万细胞的丢失，并改善部分失神经支配的足底肌肉的再支配。
- 最新的药理学数据显示，在ALS的动物模型和ALS患者中，肥大细胞会浸润退化的脊髓。这些结果表明马昔替尼具有保护作用。
- 马昔替尼已在神经退行性疾病模型（EAE模型）中证明其能够降低血液中神经丝轻链（NfL）水平。
- 马昔替尼已在表达TDP-43突变体的斑马鱼模型中显示出恢复运动功能的能力。
总体而言，这些临床前结果确立了马昔替尼用于ALS的生物学合理性，并支持以下假设：如果在疾病早期（即在发生永久性功能丧失之前）使用，马昔替尼可能带来临床益处。
知识产权保护至2037年甚至2042年，并获得孤儿药资格认定：基于AB10015研究结果，AB Science已为其核心分子马昔替尼提交了治疗ALS的方法（即次要医疗用途专利）的专利申请，并在所有提交申请的司法管辖区获得了授权。
该专利为马昔替尼在ALS治疗中的应用提供了强有力的保护，直至2037年，并覆盖所有可能的市场区域，包括欧洲（专利EP 3240538）、美国（US 10092564）、加拿大（CA 3018635）、中国（ZL201780019760.9）、韩国（KR 10-2293847）、日本（JP 7250312B2）、新加坡（SG 11201808106Y）、香港（HK 1261581）、以色列（IL 261856）、澳大利亚（AU M53001274）、欧亚（EA 201800499）、墨西哥（MX 390495）、新西兰（NZ 745778）和南非（ZA 2018/05810）。
在某些国家，该保护期还可以延长5年。
此外，马昔替尼已被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）认定为ALS的孤儿药。该孤儿药资格认定在欧洲和美国分别提供了从产品注册之日起10年和7年的市场独占权。在日本也可能寻求类似资格认定。若获得批准，商业独占期将延长至10年（相比之下，常规药物为4至6年）。
AB Science是一家专注于蛋白激酶抑制剂（PKIs）研发、开发及商业化的制药公司，这是一类靶向蛋白，其作用在细胞信号传导通路中至关重要。
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