摘要
补充益生元和益生菌可以调节肠道菌群平衡，因此可能作为多种神经退行性疾病的治疗策略。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，其神经病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化及神经炎症。近年来的证据表明肠道菌群失衡与神经炎症和神经退行性病变密切相关。本文综述了肠道菌群在AD发病机制中的作用，以及益生菌、益生元和后生元通过调节神经胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）介导的神经炎症分子机制。
1 引言
2019年全球痴呆患者达5740万，预计2050年将增至1.528亿（GBD 2019）。AD占痴呆病例的60-70%，其病因与肠道菌群失衡、神经炎症和氧化应激相关。已有研究表明AD患者肠道菌群多样性显著低于健康人（Aziz等,2024；Xi等,2021），厚壁菌门和双歧杆菌减少，拟杆菌、阿克曼菌和乳杆菌增加（Borrego-Ruiz和Borrego,2024；Kang等,2024）。
微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）是胃肠道与中枢神经系统（CNS）之间的复杂通信网络。迷走神经作为主要传入神经可检测肠道菌群，通过自主神经系统（ANS）和肠神经系统（ENS）整合信号，调节内分泌和免疫反应（Carabotti等,2015；Hulme等,2022）。动物模型研究表明，MGBA在AD神经退行性病变中的作用（Hung等,2022；Liu等,2024），并揭示了菌群失调导致脂多糖（LPS）易位和促炎因子释放，激活Toll样受体（TLR4）和NF-κB通路（Ma等,2023；Zhang等,2022）。
2 阿尔茨海默病的细胞和分子功能障碍
AD的标志性病理包括老年斑（Aβ沉积）、神经原纤维缠结（tau蛋白过度磷酸化）和胆碱能突触减少（DeTure和Dickson,2019）。Aβ蛋白由淀粉样前体蛋白（APP）通过β-分泌酶和γ-分泌酶切割生成（Zhang和Song,2013）。小胶质细胞通过TLR4和CX3CR1受体识别Aβ斑块，触发炎症反应（Malm等,2015）。
氧化应激是AD神经退行性变的核心机制。Aβ聚集破坏线粒体功能，引发钙稳态失调和氧化损伤（Butterfield和Lauderback,2002）。小胶质细胞和星形胶质细胞的激活导致8-oxo-2′-脱氧鸟苷等氧化DNA损伤（Lovell等,1999），并促进炎症因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）释放（Zhang等,2023）。
3 神经胶质细胞在AD中的作用
神经胶质细胞兼具神经保护和神经毒性双重作用。A2表型星形胶质细胞通过释放神经营养因子保护神经元，而A1表型则促进突触退化（Liddelow等,2017）。小胶质细胞M2表型（抗炎）通过清除Aβ和分泌IL-10发挥保护作用，M1表型（促炎）则加剧神经炎症（Gerrits等,2021）。
肠道菌群通过微生物代谢物（如短链脂肪酸SCFA）调控胶质细胞功能。LPS激活TLR4/NF-κB通路增加促炎因子，而SCFA通过GPR41/GPR43信号和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制炎症（Du等,2024；Li等,2018）。菌群失调导致SCFA减少，削弱肠道屏障功能，促进LPS易位，进而激活脑内小胶质细胞和星形胶质细胞（Zhou等,2024）。
4 益生元、益生菌和后生元的分子机制
4.1 益生元
益生元如低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）和木寡糖（XOS）通过调节肠道菌群，增加双歧杆菌和乳杆菌，产生SCFA（醋酸盐、丁酸盐、丙酸盐）。这些代谢物通过上调紧密连接蛋白（occludin、claudin）增强肠道屏障，抑制TLR4/NF-κB通路（Cucos等,2022），减少Iba-1和GFAP表达（Zhang等,2023）。
动物模型显示，益生元可改善认知功能。在APP/PS1小鼠中，GOS显著降低Iba-1和GFAP表达，抑制IL-1β和IL-6水平（Zhang等,2023）。XOS处理可增强血脑屏障完整性（Han等,2020），而甘露寡糖（MOS）通过调节肠道菌群减轻神经炎症（Liu等,2021）。
4.2 益生菌
益生菌如长双歧杆菌（B. longum）和植物乳杆菌（L. plantarum）通过调节肠道菌群改善AD病理。在5xFAD小鼠中，B. breve A1可下调海马炎症基因，减少Aβ沉积（Kobayashi等,2017）。菌群移植实验表明健康菌群可减轻AD小鼠的Aβ病理（Kim等,2020）。
特定菌株如Lactobacillus rhamnosus通过上调BDNF和GABA合成改善抑郁样行为（Woo等,2014）。在LPS诱导的神经炎症模型中，热灭活Limosilactobacillus vaginalis促进双歧杆菌生长，调节神经免疫稳态（Giordani等,2023）。
4.3 后生元
后生元如SCFA、维生素K2和胞外囊泡（EVs）通过TLR2和NLRP3调节神经炎症。丁酸盐可通过单羧酸转运蛋白（MCT1/MCT4）穿过血脑屏障，促进小胶质细胞向M2表型转化（Pierre和Pellerin,2005）。乳酸杆菌来源的EVs通过上调Arg1和抑制iNOS缓解LPS诱导的神经炎症（Yang等,2024）。
后生元如血浆醇（plasmalogens）通过减少GFAP和Iba-1免疫反应性改善AD小鼠记忆（Hossain等,2018）。维生素K2通过调节BACE1和Presenilin1表达抑制Aβ生成（Orticello等,2023），而丙酸通过GPR41/43通路维持线粒体稳态（Wang等,2025）。
5 协同干预：合生元的作用
合生元（益生菌+益生元）通过协同作用增强益生菌定植，调节肠道菌群。临床前研究表明，合生元可改善AD模型的认知功能，其效果优于单一制剂（Ton等,2020）。例如，Clostridium sporogenes与木聚糖联合治疗增加吲哚-3-丙酸，改善APP/PS1小鼠的认知障碍（Li等,2024）。
6 临床转化的局限性
现有AD模型的肠道菌群研究存在异质性，菌株选择、剂量和给药途径差异显著影响结果（Granzotto等,2024）。例如，丁酸梭菌（C. butyricum）和Bifidobacterium breve C505的抗炎效果在不同模型中表现不一（Sun等,2020）。
7 结论
肠道菌群失调通过氧化应激、TLR4/NF-κB通路和神经炎症加速AD进程，而益生元、益生菌和后生元通过调节胶质细胞表型提供治疗潜力（Panza等,2019）。未来需标准化菌群干预方案，开发基于菌群代谢物的靶向治疗策略。
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