摘要
目的 我们假设，与可比的男性相比，患有2型糖尿病和高血压的女性接受肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂类抗高血压治疗的可能性较低，尤其是作为一线治疗。本研究的主要目的是调查按性别和所用抗高血压药物数量划分的RAS抑制剂治疗的使用情况。
设计 队列中的横断面研究。
地点 Constances队列，法国，2012-2019年。
参与者 在纳入Constances队列的196,477名18-69岁个体中，有2541名2型糖尿病患者。
结果测量 按性别和所发放抗高血压药物数量划分的接受RAS抑制剂治疗的个体比例。与RAS抑制剂使用相关的因素。
结果 在2541名糖尿病患者中，1742名（68.6%）在纳入前一年至少接受过一种抗高血压治疗——男女之间这一比例无显著差异（p=0.07）。在按抗高血压药物类别数量分层的分析中，对于单药治疗（比值比0.46，95%置信区间0.25至0.81；p=0.008）和双药治疗（0.35，95%置信区间0.16至0.75，p=0.007），女性接受RAS抑制剂治疗的频率显著低于男性，但在三种或更多药物的方案中无显著差异（0.29，95%置信区间0.05至1.56；p=0.15）。在多变量分析中，女性接受RAS抑制剂治疗的频率显著低于男性（0.41，95%置信区间0.27至0.62；p<0.001）。
结论 尽管这类人群推荐将RAS抑制剂作为一线治疗，但2型糖尿病女性患者接受此类药物处方的可能性低于男性。
- 高血压
- 2型糖尿病
- 流行病学研究
- 临床药理学
背景
糖尿病影响全球十分之一的人口[1]，并显著增加全因死亡风险[2]。心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死因[3]。大量证据支持控制主要心血管危险因素对降低该人群心血管发病率和死亡率的重要性。对于收缩压高于140 mmHg的患者，每降低10 mmHg，心血管事件的发生率降低11%，全因死亡率降低13%[4]。因此，近年来对心血管危险因素的更好控制已经降低了糖尿病患者的发病率和死亡率[5,6]。然而，这种降低在女性中比男性小[7]。女性糖尿病患者的心血管事件、心血管死亡和全因死亡的相对风险仍然高于男性，尤其是在年轻女性中[8]。其中一些差异可能是由于男性糖尿病患者对危险因素（特别是低密度脂蛋白胆固醇和慢性高血压）的控制比女性更好[9,10]。此外，用于控制心血管危险因素的药物治疗可能因性别而异。美国和欧洲的慢性高血压临床实践指南[11,12]推荐使用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂——如ACE抑制剂或血管紧张素受体2阻滞剂（ARB2）。然而，研究显示，女性接受RAS抑制剂的处方频率低于男性[13,14]，一些作者认为这种处方不足可能导致女性糖尿病患者死亡率过高[14]。
可能导致这种性别差异的原因尚未完全了解。一项1995年至2005年间对健康相关行政数据库的研究显示，糖尿病女性接受RAS抑制剂的频率低于糖尿病男性[15]，但这些结果未针对社会地位或临床因素等混杂因素进行调整，包括作为启动RAS抑制剂的另一个指征的微量白蛋白尿。2010年德国一项针对1146名糖尿病患者的研究发现，即使女性患有冠心病（RAS抑制剂的另一个特定指征），并且在调整了年龄、糖尿病肾病和心血管病史等主要混杂因素后，女性接受RAS抑制剂的频率仍低于男性[16]。然而，这项针对38名医生患者的调查未能考虑数据的层次结构，从而忽略了同一医生患者的非独立性。
尽管RAS抑制剂治疗应优先作为所有糖尿病合并高血压患者的一线治疗，但据我们所知，没有针对2型糖尿病抗高血压治疗的研究分析按抗高血压药物类别数量（单药、双药或三药治疗）划分的性别治疗差异。我们假设，患有糖尿病和慢性高血压的女性接受RAS抑制剂抗高血压治疗作为一线治疗的频率低于男性，并且当使用多种抗高血压药物时，这种差异会减弱。
我们的主要目标是研究糖尿病患者中RAS抑制剂治疗的使用情况，同时考虑性别和所用抗高血压药物的数量。
方法
研究设计
我们分析的数据来自法国Constances队列[17,18]。该队列通过从国家雇员健康保险基金（CNAM-TS）参保者名单中随机抽取建立，2012-2019年间纳入196,477名18-69岁个体。纳入时，每位参与者完成几份自填问卷，可以是通过邮寄接收和返回的纸质版本，也可以是通过安全平台在线填写。研究科学团队通过结合国际验证工具（如国际体力活动问卷（IPAQ）、流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）、酒精使用障碍识别测试（AUDIT））与专门针对队列目标的新问题开发了Constances问卷。参与者还在法国21个健康中心之一接受了医疗访谈，包括标准化临床检查（血压和身体质量指数BMI）和实验室测试（血脂谱、肌酐水平和微量白蛋白尿，通过微量白蛋白/肌酐比确定）。这些回应和结果随后与队列成员2009-2019年的报销数据关联[19]。
研究人群
研究人群包括在纳入时已接受至少2年药理学治疗的2型糖尿病参与者。根据文献，如果参与者在过去两年中的任意一年至少三次获得口服降糖药和/或胰岛素的报销，则被视为接受药理学治疗的2型糖尿病[20]。此外，仅接受胰岛素治疗的受试者，如果他们在45岁后开始胰岛素治疗，或对于45岁以下的受试者，如果糖尿病诊断与胰岛素治疗之间的间隔超过2年，则被视为2型糖尿病[21,22]。
在这些糖尿病患者中，我们随后仅分析了在纳入前一年至少报销过一次高血压治疗的个体。
感兴趣的变量
主要感兴趣变量是纳入前一年至少发放一盒RAS抑制剂（ACE抑制剂或ARB2），编码为"是"或"否"。
解释变量
自填问卷提供了以下数据：社会人口学特征（性别、年龄、教育水平和职业类别，由法国社会职业分类-CSP定义）、生活习惯（吸烟状况，分为不吸烟者、吸烟者和前吸烟者；酒精消费，通过AUDIT评分[23]；以及0-10连续尺度上的身体活动）、0-10尺度上的自评健康（然后重新分类为非常好、好、中等或差），以及以下自我报告的糖尿病数据：诊断年龄和胰岛素治疗开始年龄。糖尿病持续时间通过从纳入时的年龄减去报告的糖尿病发病年龄计算。
补充数据来自纳入前一年的报销数据：国家健康保险基金对30种慢性疾病的100%报销情况（长期严重疾病，affections longue durée, ALD），以及这些疾病的数量（0、1和≥2），血脂谱实验室测试，HbA1c检测次数（<3和≥3），抗高血压、降脂、口服降糖药或胰岛素的发放，全科医生咨询次数，以及是否咨询过心脏病专家或内分泌专家。对于内分泌专家的咨询，我们考虑纳入前一年，对于眼科医生和心脏病专家，则考虑纳入前两年，与指南一致。心血管病史（缺血性心脏病、外周动脉疾病和中风）通过医生在医疗访谈期间完成的问卷和报销数据（ALD和住院期间的疾病代码）确定。
全科医生（家庭医生）的性别从国家健康保险数据中获取。
统计分析
我们首先描述了研究人群，并比较了男性和女性之间的社会人口学特征、病史、医疗路径，以及发放的抗糖尿病和降脂治疗。描述性统计包括分类变量的频率和百分比，以及连续变量的均值（带标准差）。在正态分布假设下，使用χ²检验比较女性和男性之间的分类变量，使用学生t检验比较连续变量。接下来，我们按性别描述了发放的抗高血压药物。我们首先研究了发放的抗高血压药物类别数量，然后是发放的具体类别（RAS抑制剂、利尿剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂和其他抗高血压治疗）。这些首先计算时不考虑发放的类别数量，然后根据抗高血压单药、双药和三药（或更多）治疗的数量计算。最后，我们使用χ²检验比较发放给女性和男性的治疗。
在第二阶段，我们进行了双变量分析，然后进行多变量分析，研究主要感兴趣变量与解释变量之间的关联。多变量逻辑回归模型用于估计调整后的比值比（aOR）及其95%置信区间。多变量模型中使用的调整变量是在双变量分析中与RAS抑制剂发放显著相关（p<0.05）或在文献中与之相关的个体特征。这些包括年龄、社会职业类别、ALD数量、糖尿病持续时间、胰岛素使用、全科医生咨询次数、是否咨询过内分泌专家或心脏病专家、心血管病史（缺血性心脏病、中风或闭塞性动脉硬化）和肌酐清除水平。
第三阶段涉及多变量分析，使用与上述相同的模型，但按发放的抗高血压药物数量（一、二或三或更多）分层，而不是对其进行调整。
最后，我们进行了补充双变量分析，分析RAS抑制剂发放与性别之间的关系，并根据冠状动脉疾病的存在进行分层，因为它是RAS抑制剂治疗的一个常见特定指征，而女性比男性更少出现这种情况。我们还测试了RAS抑制剂发放、冠状动脉疾病存在和性别之间的交互作用。
对于多变量分析，我们使用R MICE软件包对缺失数据进行多重插补。
当p值小于0.05时，统计检验被认为具有统计学意义。
统计分析使用R软件（V.3.14.0）进行。
患者和公众参与
患者或公众成员均未参与本研究的设计、实施、报告或计划传播。
结果
在总人群中的2541名糖尿病患者中，1768名（69.5%）为男性，773名（30.4%）为女性。总计68.8%（n=1742）的糖尿病个体至少填写了一份抗高血压处方。其中，1232名（70.7%）为男性，510名（29.2%）为女性，抗高血压治疗的发放率在男性（69.7%）和女性（66%）之间没有差异（p=0.07）。88.1%（n=1489）的个体报告了高血压，性别之间无差异（p=0.13）。
这些个体的平均年龄为61.9（标准差=6.5）岁——女性为61.2（标准差：6.97）岁，男性为62.3（标准差：6.3）（p=0.003）。
女性的平均BMI为32.9（标准差：6.2），男性为30.8（标准差：5.04）（p<0.001）。女性的大血管并发症（心肌梗死、中风、外周动脉疾病和闭塞性动脉硬化）发生率低于男性（14.5%对30%，p<0.001）。女性的收缩压低于男性（140.3 mmHg对144.1 mmHg；p<0.001），舒张压也低于男性（80.1对81.9 mmHg；p<0.001）。
糖尿病治疗和胰岛素治疗在性别之间没有差异。他们的医疗路径略有不同：女性比男性更常咨询全科医生（p<0.001）和内分泌专家（18%对10.6%，p<0.001）。心脏病专家就诊方面无显著差异。全科医生为男性的情况占1249名（71.9%）糖尿病个体：女性为344名（67.4%），男性为905名（73.4%）（p=0.04）。
男性和女性使用的抗高血压类别数量没有差异（p=0.46）。
无论发放的类别数量如何，女性接受RAS抑制剂的频率低于男性（75.5%对87.3%；p<0.001）。女性接受ACE抑制剂的频率低于男性（33.9%对44.9%；p<0.001），而ARB2的发放率在女性和男性之间相同（p>0.99）。女性被处方利尿剂的可能性高于男性（49.4%对43%；p=0.017）。
在接受单一抗高血压治疗的个体中，女性接受RAS抑制剂的频率显著低于男性（58.9%对72.8%，p<0.001）；接受两类抗高血压治疗的患者也是如此（75.6%对91.7%；p<0.001）。在接受三药（或更多）治疗的个体中，女性接受RAS抑制剂的频率仍低于男性，但差异不再显著（94.2%对97.1%；p<0.16）。
在所有填写抗高血压处方患者的多变量分析中，女性接受RAS抑制剂治疗的频率显著低于男性（比值比0.41，95%置信区间0.27至0.62；p<0.001）。同样，在按抗高血压类别数量分层的多变量分析中，女性在接受单药治疗（比值比0.46，95%置信区间0.25至0.81；p=0.008）和双药治疗（比值比0.35，95%置信区间0.16至0.75；p=0.007）时接受RAS抑制剂的频率显著低于男性。对于三种或更多药物的治疗，这种差异不显著（比值比0.29，95%置信区间0.05至1.56；p=0.15）。
RAS抑制剂治疗、糖尿病个体性别与全科医生性别的交互作用不显著（p=0.75）。
在没有冠心病（CHD）的个体中，女性接受RAS抑制剂的频率显著低于男性（75.1%对88.1%；p<0.001），而对于有CHD的个体，这种差异不显著（79.5%对84.2%，p=0.42）。RAS抑制剂治疗、性别和冠状动脉疾病的交互作用不显著（p=0.33）。
讨论
主要结果
我们的研究表明，与男性糖尿病患者相比，女性糖尿病患者接受RAS抑制剂的处方频率似乎显著较低。当我们根据处方的抗高血压药物类别数量检查RAS抑制剂的发放情况时，接受单药和双药治疗的糖尿病女性的RAS抑制剂使用率总是低于男性，但在接受三种或更多类抗高血压药物的个体中，这一结果不再出现。
在我们接受抗高血压治疗的糖尿病患者样本中，女性的收缩压显著低于男性，尽管关于高血压控制的文献通常显示糖尿病女性的收缩压较高[9]。因此，我们样本中糖尿病女性的高血压控制并不比男性糖尿病患者差。
填写至少一种抗高血压治疗处方的女性比例与男性没有差异。但无论发放的抗高血压类别数量如何，我们样本中的糖尿病女性接受RAS抑制剂的频率显著低于男性——这一发现在糖尿病文献[12,14]和一般人群中[24]都有定期报道。我们还表明，抗高血压治疗的发放根据发放的抗高血压类别数量而有所不同：在单药和双药治疗中，女性接受的RAS抑制剂少于男性。只有在三种或更多药物的治疗阶段，男女之间的RAS抑制剂处方才没有差异。这一结果表明，根据当前指南推荐作为一线或二线抗高血压治疗的RAS抑制剂[12,25]，在初始或二线抗高血压治疗中对女性的处方频率低于男性。因此，多年来维持单药或双药抗高血压治疗可能对早发高血压的年轻女性不利，她们已被证明具有特别高的心血管死亡相对风险[8]。
女性RAS抑制剂处方率低于男性的原因尚不清楚。在可能的解释中，我们注意到由于男性心血管疾病发生率较高而导致的处方偏见——在这种情况下通常推荐使用RAS抑制剂[22,23]。此外，我们发现RAS抑制剂的处方与全科医生的性别之间没有关联，而一些作者已经表明，女性医生在心血管疾病预防方面的表现优于男性医生[26-29]。
在我们研究中接受三种或更多药物类别治疗的患者中，几乎所有男性和女性都接受了RAS抑制剂治疗，男女之间没有显著差异。这一结果不支持女性对RAS抑制剂类药物的耐受性低于男性的假设（这一假设经常被用来解释对女性的处方不足）。然而，在接受ACE抑制剂的患者中，女性的咳嗽发生率是男性的两倍，这与我们的发现一致，即女性比男性更可能使用ARB2而非ACE抑制剂[30]。当咳嗽伴随ACE抑制剂时，建议用不产生这种不良反应的ARB2替代ACE抑制剂治疗，在这种更换过程中，可能会添加另一种在单药或双药治疗中不太合适的药物类别。另一个假设是，当慢性高血压先于糖尿病诊断时，初始抗高血压治疗（不一定是RAS抑制剂）不会因糖尿病的出现而改变，特别是如果这种治疗耐受良好且治疗目标已达到。最后，妊娠（RAS抑制剂使用禁忌）与我们人群中平均年龄为61岁的糖尿病女性无关。然而，这一假设仍值得在专门设计的研究中探索，以确定妊娠可能性是否影响年轻糖尿病女性的RAS处方。
在我们未按抗高血压治疗数量分层的多变量模型中，冠心病似乎阻碍了RAS抑制剂的处方。这一意外结果可能解释为，患有这种特定心脏病的患者，特别是作为单药治疗，比没有冠心病的患者更常接受β-阻滞剂。因此，对于相同数量的抗高血压治疗类别，患有冠心病的患者接受RAS抑制剂的风险更大。按抗高血压类别分层的分析证实了这一假设：冠心病与单药治疗中RAS抑制剂的发放呈负相关，在双药治疗中呈正相关，在三药（或更多）治疗中差异不再显著。
我们注意到，对这一群体的β-阻滞剂处方频率出人意料地高，考虑到它可能会掩盖某些抗糖尿病治疗引起的低血糖。最早的纳入日期可追溯到2012年——十多年前。这些结果可能是由于旧指南将β-阻滞剂与法国治疗慢性高血压的其他药物类别放在同一水平[31]。在同一时期，瑞典也观察到糖尿病中抗高血压药物类别分布的相同趋势[24]。β-阻滞剂也可能作为偏头痛的疾病修饰药物，而偏头痛在女性中比男性更常见[32]。这可能是β-阻滞剂在有冠心病的女性（对于冠心病推荐β-阻滞剂治疗）单药治疗中排名第二的原因之一，而女性患冠心病的频率低于男性。
最后，我们注意到，在双药治疗中，女性接受不适当药物组合的频率显著高于男性，如β-阻滞剂和利尿剂或钙通道阻滞剂和利尿剂，或钙通道阻滞剂和β-阻滞剂，而不是各种指南中推荐的将RAS抑制剂与钙通道阻滞剂或利尿剂组合的双药治疗组合[33]。
优势和局限性
我们能够考虑多种类型的数据：社会经济、临床、实验室和保险报销。另一方面，尽管大多数人报告患有动脉高血压，但我们不能确定抗高血压治疗的发放总是对应于慢性高血压的存在，因为几种情况证明在没有慢性高血压的患者中处方抗高血压药物类别是合理的：偏头痛、心力衰竭、冠心病和肾脏疾病。然而，这些情况可能不会改变我们结果的意义/方向，因为除了偏头痛外，这些疾病在我们样本中的糖尿病女性中较少见，并证明处方RAS抑制剂是合理的。
在我们的多变量分析中，我们没有区分ACE抑制剂和ARB2，因为它们被不加区分地推荐并被认为是可互换的，因为它们具有相似的疗效。此外，值得注意的是，关于RAS抑制剂在糖尿病患者中降低心血管或总发病率和死亡率方面优于其他抗高血压类别的证据是不一致的[4,34]。
在我们按三种或更多抗高血压药物分层的多变量分析中，绝大多数个体接受了RAS抑制剂，某些解释变量的比值比无法计算，因为某些类别的个体数量太少。我们对这些变量进行了敏感性分析，结果保持不变。
最后的局限性是我们没有患者的HbA1c读数。尽管如此，糖尿病控制与抗高血压治疗选择没有直接关联。
展望
对糖尿病发病前后发放的抗高血压治疗轨迹的分析使我们能够检验糖尿病女性接受单药或双药治疗的抗高血压治疗反映了发病前抗高血压处方的假设。
未来使用Constances队列的分析可以探索抗高血压治疗中的性别差异是否转化为心血管或肾脏结果的差异。
结论
接受抗高血压治疗的糖尿病女性在接受单药和双药治疗时接受RAS抑制剂的频率低于男性。这一发现表明，在糖尿病女性慢性高血压治疗的初始阶段，RAS抑制剂的使用次优——这种情况可能持续数年。糖尿病女性，尤其是其中最年轻的，心血管疾病死亡的相对风险高于糖尿病男性。我们的结果表明，无论医生性别如何，都必须更加关注糖尿病女性的护理，特别是初级预防，以结束心血管危险因素管理中的性别差异，并减少糖尿病女性的心血管发病率和死亡率。
伦理声明
作者保证研究中进行的所有程序都符合相关国家和机构人体实验委员会的伦理标准以及1975年《赫尔辛基宣言》（2008年修订）。所有程序均获得法国国家健康与医学研究院（Inserm）机构审查委员会（IRB）（意见编号No. 01-011和No. 21-842）的批准，并获得法国数据保护局（CNIL）的授权（授权编号No. 910486）。生物库获得了研究伦理委员会（Comité de protection des personnes）（CPP Sud Est I，意见编号No. 2018-32）的有利意见，并获得CNIL的授权（授权编号No. DR-2-2018-137）。所有参与者在纳入时提供了书面知情同意。本分析是根据批准用于Constances项目的科学目标进行的。
致谢
作者感谢法国流行病学人群队列单位（UMS 011—Inserm，巴黎西岱大学，巴黎萨克雷大学，凡尔赛圣康坦大学）团队，该团队设计并管理Constances队列。他们还感谢法国国家健康保险基金（CNAM）及其健康检查中心收集了大部分数据，以及法国国家老年保险基金（CNAV）对队列建立的贡献，以及ClinSearch进行的数据质量控制。
【全文结束】
