研究人员发现了一个有希望的新靶点，可用于延缓帕金森病(PD)的进展。研究表明，一种名为GPNMB（非转移性黑色素瘤糖蛋白B）的蛋白质是神经元间有毒α-突触核蛋白团块传播的催化剂。通过使用单克隆抗体阻断这种蛋白质，科学家能够在临床前模型中中断损伤循环，为开发首个能够改变帕金森病进程的疗法提供了潜在途径。
关键研究发现
- α-突触核蛋白驱动因素：当异常的α-突触核蛋白团块从受损神经元转移到健康神经元时，帕金森病随之进展，导致细胞死亡和震颤等症状恶化。
- 小胶质细胞的作用：大脑的免疫细胞——小胶质细胞，是GPNMB的主要来源。当神经元受损时，小胶质细胞会增加GPNMB的产生；随后酶释放该蛋白质，使其自由移动并加速病理扩散。
- 自我强化循环：研究表明，帕金森病是由一个反馈循环驱动的：α-突触核蛋白损害神经元，触发GPNMB的释放，而GPNMB又加速α-突触核蛋白向更多神经元的扩散。
- 人类证据：对宾夕法尼亚脑库(Penn Brain Bank)1,675个大脑的分析显示，具有高GPNMB产生基因变体的个体α-突触核蛋白病理更广泛。
- 特异性：升高的GPNMB水平与帕金森病特异性相关，而与其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的标记物无关。
来源：宾夕法尼亚大学
单克隆抗体可以阻断一种驱动帕金森病(PD)脑细胞损伤扩散的关键免疫相关蛋白。根据宾夕法尼亚大学Perelman医学院研究人员今天发表在《神经元》(Neuron)杂志上的一项新研究，这种名为非转移性黑色素瘤糖蛋白B(GPNMB)的蛋白可能是开发在疾病最早阶段减缓病情进展的治疗方法的有希望策略的一部分。
"许多帕金森病患者在症状相对较轻的早期阶段就被诊断出来，但目前尚无能减缓疾病进展的治疗方法，"主要作者、神经病学Parker家族教授Alice Chen-Plotkin博士表示。"这些早期结果是开发这类治疗方法的一个有希望的步骤。"
帕金森病如何在大脑中扩散
帕金森病影响美国超过100万人，每年约有9万个新诊断病例。虽然该疾病的确切病因仍不清楚，但科学家长期以来一直知道帕金森病是在大脑中分阶段扩散的。
这种进展是由一种名为α-突触核蛋白的神经元蛋白异常团块驱动的。这些团块在受影响的神经元内积累，导致神经元功能障碍和死亡，然后被释放并被附近健康的神经元吸收。
随着这种病理在不同大脑区域的移动，患者会经历帕金森病的特征性症状恶化，如震颤和行走或吞咽困难。
虽然有许多药物和疗法可以帮助改善帕金森病的症状——从一种名为左旋多巴(levodopa)的药物到通过植入电极传递的深部脑刺激——但目前尚无能减缓帕金森病进展的治疗方法。
将免疫细胞识别为意外疗法
在2022年发表的早期工作中，Chen-Plotkin及其同事确定GPNMB是参与α-突触核蛋白病理从神经元到神经元扩散的关键分子，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。
在这项新研究中，研究人员发现小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞——是与帕金森病相关的GPNMB的主要来源。当小胶质细胞靠近受伤或死亡的神经元时，它们会产生更多的GPNMB。随后酶将蛋白质从细胞表面分离，释放一部分使其在细胞间自由移动。
在使用培养神经元进行的临床前实验中，Chen-Plotkin开发的阻断GPNMB的抗体防止了α-突触核蛋白病理从细胞到细胞的扩散。
"这些结果表明帕金森病可能由一个自我强化的循环驱动——α-突触核蛋白在神经元中积累，损害神经元。神经元损伤引发GPNMB的释放，这加速了α-突触核蛋白的扩散，导致进一步损伤，"Chen-Plotkin表示。"打断这个循环有望减缓甚至停止α-突触核蛋白在大脑中的扩散及其随后的神经退行性变。"
规划疾病修饰疗法的潜在路径
为评估这些发现在人类中的相关性，研究团队分析了宾夕法尼亚脑库(Penn Brain Bank)中1,675个大脑的组织。与高GPNMB产生相关的基因变异个体显示出更广泛的α-突触核蛋白病理，为该蛋白在疾病进展中起核心作用提供了有力的人类证据。更重要的是，升高的GPNMB水平与阿尔茨海默病等其他神经退行性疾病的标记物无关。
"这些结果对实验室模型和人类脑组织分析来说很有希望，但在我们将这种疗法应用于人类之前，我们仍有很多工作要做，"Chen-Plotkin表示。"话虽如此，这些结果令人鼓舞，因为我们继续致力于为帕金森病开发一种新疗法。"
资金支持：本研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)(R37 NS115139, P30 AG010124, U19 AG062418, P01 AG084497)、SPARK-NS、Parker家族主席基金和Lipman家族基金的支持。
关键问题解答：
问：这与当前的帕金森病药物有何不同？
答：当前的治疗方法，如左旋多巴(levodopa)，仅能管理症状，不能阻止潜在的脑损伤。这种抗体疗法旨在成为"疾病修饰型"疗法，意味着它实际上可以减缓或停止疾病在大脑中的物理扩散。
问：抗体如何"阻断"损伤？
答：研究人员开发的单克隆抗体与GPNMB蛋白结合。通过附着在GPNMB上，它们阻止其与神经元相互作用并将有毒的α-突触核蛋白"种子"传播到健康细胞。
问：这种治疗方法目前对患者可用吗？
答：还不行。尽管实验室模型和人类组织分析的结果非常令人鼓舞，但研究人员强调，在将其转化为人类临床试验之前，还需要做更多的工作。
编辑注释：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 已完整审阅期刊论文。
- 我们的工作人员添加了额外背景信息。
关于这项帕金森病研究新闻
作者：Eric Horvath
来源：宾夕法尼亚大学
联系方式：Eric Horvath – 宾夕法尼亚大学
图片：图片由Neuroscience News提供
原始研究：开放获取。
"分泌的GPNMB通过非细胞自主过程增强纤维状α-突触核蛋白的摄取，可被抗GPNMB抗体阻断"，作者：Marc Carceles-Cordon, Eliza M. Brody, Masen L. Boucher, Michael D. Gallagher, Robert T. Skrinak, Travis L. Unger, Cooper K. Penner, Adama J. Berndt, Sromona Das, Katie Lam, Rudolf Jaenisch, Vivianna Van Deerlin, Edward B. Lee, Kurt Brunden, Kelvin C. Luk, 和 Alice S. Chen-Plotkin。《神经元》(Neuron)
DOI:10.1016/j.neuron.2026.04.033
摘要
分泌的GPNMB通过非细胞自主过程增强纤维状α-突触核蛋白的摄取，可被抗GPNMB抗体阻断
非转移性黑色素瘤糖蛋白B(GPNMB)对帕金森病(PD)的标志疾病蛋白α-突触核蛋白(aSyn)病理形式的细胞摄取至关重要。
在这里，我们证明GPNMB的非膜锚定细胞外结构域可以以非细胞自主方式发挥作用。在人类大脑中，GPNMB在神经元和小胶质细胞中广泛表达。在诱导多能干细胞衍生的小胶质细胞(iMicroglia)中，GPNMB的表达和分泌随着对凋亡神经元的暴露而增加。
在PD的aSyn纤维接种模型中，iMicroglia衍生的GPNMB增强了神经元aSyn摄取和aSyn病理的发展，即使在GPNMB敲除神经元中也是如此。相反，抗GPNMB抗体使神经元免于发展aSyn病理。最后，在1,675个人类尸体病例中，赋予更高GPNMB表达的GPNMB基因型与更广泛的aSyn病理相关。
我们的数据表明一个正反馈循环，其中神经退行性变触发小胶质细胞GPNMB分泌增加，导致神经元aSyn病理和神经退行性变增加。重要的是，这一循环可以通过抗GPNMB抗体在治疗上被中断。
【全文结束】