阻碍新药试验进展的一个奇怪现象
以下是关于新药测试的一个奇怪现象：每次临床试验都必须假装此前从未有过类似研究。
即便临床医生已对相似药物进行了多年测试，或数十年研究已指向特定方向，每项试验仍必须仅基于该特定研究内的数据，独立证明药物的有效性。既往知识不被纳入考量。
六十余年来，这种"白板式"方法一直是美国食品药品监督管理局（FDA）的黄金标准——自有其道理。若允许既往研究正式计入药物有效性证明，药企可能轻易挑选有利研究来美化结果。
此类规则自然引发了学术界对既往研究是否应影响药物最终结论的激烈争论。但对患者而言，每次从零开始的代价可能极高。
对罕见病患者而言，全球可能仅有数百人患有某种疾病，传统试验几乎无法开展，因为受试者数量严重不足。对儿童而言，这意味着必须重复验证已在成人身上证实的结论。对所有人而言，这导致试验更缓慢、更昂贵且浪费有用信息。
如今，FDA正告知药企和研究人员无需再从零起步。
上周，该机构发布新指南，鼓励企业采用贝叶斯统计方法（通常需个案评估）。这意味着企业首次能正式整合既往知识——来自早期研究、关联药物或真实世界证据——以解答药物是否有效的核心问题。尽管该指南仍为草案且细节可能调整，但政策信号明确。
"利用已有数据指导后续行动本应是直觉选择，"麻省总医院神经学家、主导大型ALS临床试验的Merit Cudkowicz表示，"而非陷入某种选择性遗忘。"
两种世界观
药物要获得FDA批准，需在三期临床试验中证明其有效性。但"证明有效"的含义取决于如何处理不确定性。
传统方法——称为频率学派统计——提出狭隘问题：若药物实际无效，仅凭偶然出现如此显著结果的概率有多高？若该概率极低（通常低于5%），药物即通过测试。其优势在于客观性；试验数据自证结论，事前认知不正式纳入统计。
贝叶斯统计作为新兴规则，转换了提问角度：基于现有全部知识，该药物有效的可能性有多大？随后随新试验数据更新该概率估值。结果非简单通过/失败，而是概率值——例如药物有效的可能性为94%。这并非毫无约束，FDA仍需在试验前预设明确通过阈值。
实际意义在于：贝叶斯方法允许正式"借用"其他来源信息。若药物已在成人中测试，相关数据可用于儿童评估；若试验包含多种药物，某组数据可为另一组提供参考。这种灵活性在患者稀缺情境中尤为重要。
"先验信息的可用性解释了为何儿科领域广泛应用此法，"FDA药品审评部门统计学家James Travis表示，"我们几乎总掌握成人数据，故在儿科领域实施极为便利。"
但引入外部信息引发明显担忧：如何阻止研究人员挑选使药物显得有效的研究？
传统试验设有硬性阈值——"p值"（衡量结果是否可能源于偶然的指标），看似消除了人为判断。要么达到统计显著性，要么失败。相比之下，贝叶斯方法要求研究者选择"先验概率"，即基于现有证据对预期结果的假设。
但此批评假设传统试验绝对客观，实则未必；它们只是更好地隐藏了假设。
每项临床试验均涉及选择：招募哪些患者、测量何种结局、进行何种比较。p值看似由数学裁决，实则主观判断贯穿全程。
贝叶斯方法的支持者辩称，该方法迫使假设公开化。研究者必须预先声明并论证先验概率，随后包括FDA审评员在内的所有人，均可审视假设内容并评估其合理性。
为何患者关注统计学
这看似学术统计争论，但对重症患者及其家属而言，利害攸关。
以肌萎缩侧索硬化症（ALS）为例，这种神经退行性疾病使多数患者在确诊后2-5年内死亡。据美国疾病控制与预防中心国家ALS登记处数据，每年约5000名美国人确诊。
尽管历经数十年研究，药物试验仍屡屡失败。每次仅测试一种药物且从零开始，对无暇等待的疾病而言过于缓慢。
2019年，FDA批准了一项采用贝叶斯方法的ALS新药试验。在麻省总医院开展的HEALEY ALS平台试验中，研究人员得以同步测试多款ALS药物，速度足以惠及无暇等待的患者。试验某部分患者数据（包括安慰剂组）可用于指导其他部分药物测试。这意味着试验可淘汰无效药物并添加有前景的新药，无需重复启动。
该试验运行四年来已测试七款药物，传统方法可能仅完成两款。主导研究的神经学家Cudkowicz表示，FDA新统计指南将为其他试验效仿此模式扫清道路。
"ALS患者报名迅速，因他们认为这是以患者为中心的试验，"Cudkowicz说。其中两款药物展现出足够潜力，现已进入最终阶段试验。
"贝叶斯方法旨在最有效利用参与者贡献的所有数据——他们付出了巨大牺牲，"设计HEALEY试验的Berry Consultants统计学家Melanie Quintana表示。
潜在风险
更大灵活性也意味着更多出错空间。
哈佛大学研究FDA政策的教授Aaron Kesselheim参与撰写的2018年综述，考察了100多项适应性试验（相关方法允许中期调整且常采用贝叶斯统计）。研究发现仅三分之一试验使用独立委员会监测试验数据，仅6%在分析中期结果时保持统计学家盲态。缺乏此类保障将增加偏差渗入或早期结果误导的风险。
FDA官员表示贝叶斯试验的保障措施仍将保留。每项提案将由机构统计学家审查，且企业必须在试验启动前锁定方法。
"你不能在看到数据后才选择先验概率，"FDA生物统计学负责人John Scott强调，"对此有严格规定。"
但企业是否实际采用此方法仍是问题。该指南尚未最终确定，提案公开征求意见截止至3月13日，终版预计18个月后发布。鉴于FDA面临领导层更迭与政治不确定性，企业对新方法可能更为谨慎。
"药企厌恶不确定性，"曾撰文分析该机构演变的前FDA官员Adam Kroetsch表示，"他们可能认为不值得冒险，而选择有FDA先例的传统方法。"
但FDA并非唯一转向者——欧洲药品管理局也在探索扩大贝叶斯方法在药物研发中的应用。
对罕见病患者或等待成人已验证疗法的儿童而言，此次统计变革的利害可能关乎生死。HEALEY试验已展现可能性，FDA已打开大门。现在，更多企业需跨过这道门槛。
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