2020年新冠检测试剂短缺期间，实验室转向了一种巧妙的变通方法。他们将多名患者的样本混合后进行单一测试：若结果为阴性，则所有人在一次测试中即被排除感染；若为阳性，则通过后续测试精准锁定感染者。这种被称为群体检测的策略节省了宝贵的时间、金钱和资源。
如今，哈佛大学化学与化学生物学系的埃里克·雅各布森（Eric Jacobsen）教授团队联合默克公司科学家，将相同核心理念应用于加速药物及其他高价值化学品的生产流程。
在《自然》期刊发表的新论文中，由化学与化学生物学系Sheldon Emery化学教授埃里克·雅各布森领导的团队，描述了一种实验与计算框架。该框架采用混合测试方法，用于探测催化剂之间的协同作用——催化剂是能加速化学反应并降低反应物转化为产物所需能量的物质。此方法在揭示高效组合的同时，显著减少了化学家需要运行的反应次数。
雅各布森表示："将两种不同催化剂组合以观察其是否产生特殊强大效果——无论是在反应活性还是选择性方面——这一理念长期以来令我及众多化学家深感兴趣。我们现已找到一种高效途径，用于揭示意料之外的协同作用表现形式。"
"我们现已找到一种高效途径，用于揭示意料之外的协同作用表现形式。"
埃里克·雅各布森
化学家早已知晓，两种催化剂有时能协同作用，产生更高产率、更纯净产物，或实现单组分无法达成的温和反应条件。然而即使测试少量潜在候选物，计算量也急剧膨胀：例如50种潜在催化剂组成的组合池，包含超过1,200个独特配对，更不用说三元或四元组合。
为克服此局限，研究人员从群体检测中汲取灵感。在公共卫生领域，目标是以最少测试识别最多感染者；而在本项新研究中，测试旨在发现使反应异常高效或高选择性的催化剂配对。
论文第一作者、肯尼斯·C·格里芬文理研究生院（Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences）博士生马库斯·萨克（Marcus Sak）表示："我们采用了源自新冠检测的思路。能否利用简单数学与统计学，创建一种几乎无需了解系统化学特性的发现算法？"
团队设计了混合实验：每个反应按特定模式包含多个催化剂候选物。定制算法随后分析各混合池的性能表现，并据此推断出导致性能提升或下降的具体配对组合。
雅各布森强调："这不仅是简单混合与测试，更涉及大量统计分析。我们成功开发出可预测最佳混合策略的代码，用于评估不同催化剂组合。"
"我们成功开发出可预测最佳混合策略的代码，用于评估不同催化剂组合。"
埃里克·雅各布森
然而存在关键挑战：与新冠检测中样本仅有阴阳性不同，真实化学系统复杂多变。某些催化剂起促进作用，某些起抑制作用，许多甚至兼具双重效应，具体取决于反应容器中的其他成分。
雅各布森解释道："催化剂既能相互协同，也会相互抑制。若问'既然协同作用如此重要，为何不将所有催化剂投入一个容器观察效果？'问题在于：若将已知催化剂全混为'化学汤'，必然得到无效混合物——它们会相互抵消。"
为确保混合-解卷积策略的准确性，研究团队首先在模拟数据上验证。该算法始终能精准识别真实协同配对，同时过滤误导信号。
受此鼓舞，团队将化学与化学生物学系助理教授理查德·刘（Richard Liu）提出的现实挑战作为测试场：钯催化脱羰基交叉偶联反应。此类反应是构建复杂分子（包括潜在药物候选物）的核心工具。
算法成功识别出多个性能超越单个配体的配体组合。降低催化剂用量和能耗是可持续化学的关键目标，尤其涉及贵金属时。但作者强调，该框架的价值远超单一反应转化。
雅各布森指出："我认为这与理性设计方法形成有力互补——后者依赖机理理解来实现预期效果。"
展望未来，研究团队计划突破二元配对，探索三元及以上高阶协同作用，即三种或更多催化剂或配体的协同作用。
雅各布森总结道："通过高通量实验与战略分析，开发寻找有趣化学现象（如本例中的协同作用）的有力策略，将释放巨大潜能。未来数年，我们将发现大量新化学知识。"
本研究获美国国立卫生研究院和国家科学基金会部分资助。
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