早期妊娠依赖一次精巧的协调过程。在胎盘能滋养发育中的胎儿之前，胚胎必须安全“着陆”并与母体血液供应建立连接——这一过程由一组特化的免疫细胞引导，即子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）。
来自阿拉巴马大学伯明翰分校的一项新研究，发表于《科学转化医学》杂志，揭示了免疫开关NFAT在成功妊娠中的关键作用：它帮助uNK细胞在子宫内定居并执行这一重要的引导工作。当该开关被调低时，进入子宫的自然杀伤细胞减少，妊娠并发症可能随之而来。
该研究题为“抑制NFAT导致人子宫移植后组织驻留NK细胞丧失及相关妊娠并发症”。
“这一发现为免疫系统如何支持健康妊娠打开了一扇全新的窗户，”研究第一作者、阿拉巴马大学伯明翰分校赫辛克医学院外科学、产科学和妇科学教授，以及移植免疫学Vera Hauptfeld-Dolejsek讲席教授Paige Porrett医学博士表示，“发现NFAT充当子宫NK细胞的驻留开关令人意外，它为我们提供了具体线索，解释为什么有些妊娠会走向并发症。这开启了一个全新的研究方向。”
为何重要
这些发现为先兆子痫、植入失败、胎盘血流不足以及部分早期流产背后的生物学机制提供了全新见解——这些疾病影响着许多妊娠患者，而不仅仅是那些接受器官移植的人。
该团队在子宫移植方面的专业知识为研究妊娠期的免疫环境提供了独特机会。但他们揭示的机制似乎是人类胎盘发育的基础部分。
“这不只是一个移植故事，”Porrett说，“我们以移植为透镜，但这种生物学可能映射到正常妊娠和高风险妊娠。这项工作的潜在受益者是所有妊娠患者。”
研究人员发现了什么
UAB的科学家发现，NFAT控制uNK细胞是否成为“组织驻留”细胞——这是使它们能够留在子宫内膜并重塑母体血管以支持早期胎盘生长的必要步骤。
此前，NFAT在T细胞中的作用已被认知，但从未在子宫NK细胞或妊娠背景下被描述过。
“这是一种全新的免疫细胞驻留通路，我们之前不知道它的存在，”Porrett说，“我们首次在人类中证明，以前只在老鼠身上观察到的生物学现象同样适用。因此，这开启了一个全新的研究方向。”
技术让无形变为可见
该团队使用了单细胞RNA测序，这是一种强大的现代工具，可以测量单个细胞内每个基因的活性。这种精细程度使研究人员能够看到数千个细胞中基因程序的变化，这是过去的方法——尤其是在像子宫这样动态变化的组织中——所无法捕捉的。
“单细胞测序让我们能够逐个细胞地观察变化中的基因程序，”Porrett说，“你需要这种粒度才能识别出这样的通路。”
重新思考妊娠期常用药物
该研究还对他克莫司提出了重要的科学问题，他克莫司是一种标准的免疫抑制药物，几乎所有实体器官移植受者都在服用。
虽然他克莫司在预防排斥反应方面非常有效——而且之前的研究早已证明它不会增加出生缺陷风险——但新发现表明，使用该药物降低NFAT信号可能会增加胎盘并发症的风险。
“他克莫司效果非常好，但我们现在找到了一个生物学理由来重新考虑如何在妊娠期使用它，”Porrett说，“我们必须进行艰苦的工作，为妊娠患者寻找更安全的替代药物，同时仍能防止排斥反应。”
研究人员强调，仅凭这项研究不能做出任何用药改变。相反，这些发现为下一阶段的研究提供了机制基础：即识别既能保护妊娠又能保护移植器官的替代药物或用药时机策略。
“这是一种平衡，”Porrett说，“他克莫司是主力药物，任何改变都必须基于证据。”
未来方向
研究人员表示，除了移植受者外，这项工作还为理解非免疫抑制患者的妊娠并发症开辟了新途径。该团队计划绘制免疫抑制药物如何影响子宫内其他免疫细胞和非免疫细胞类型（包括基质细胞和上皮细胞）的图谱，以了解更广泛的生物学景观。
“这些人类数据很有力，但主要是关联性的，”Porrett说，“我们需要验证因果关系，并了解其他子宫细胞类型如何反应。这是接下来艰苦的工作——也是我们将发现转化为更好临床结果的方式。”
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