研究亮点
- 自噬和衰老在衰老和疾病中具有相互对立但又紧密联系的作用。
- 自噬在早期阶段抑制衰老启动，但在后期却支持已建立的衰老细胞的存活。
- 阈值模型解释了应激强度和疾病进展阶段依赖性的自噬重编程现象。
- 针对自噬的精准靶向可实现特定阶段的抗衰老和疾病治疗策略。
摘要
自噬和细胞衰老是基本的应激反应程序，对塑造衰老和疾病进展具有关键影响，但它们的功能关系一直存在矛盾。传统上，自噬被视为一种保护细胞的过程，能够维持细胞稳态并延缓衰老。相比之下，新兴证据表明，自噬对已建立的衰老细胞的存活和病理活动也是不可或缺的。在本综述中，我们提出了一个"阈值模型"来调和这些对立作用，并提供一个统一的框架，将信号转导、细胞器质量控制和治疗干预联系起来。根据该模型，自噬发挥着由应激强度和疾病进展决定的阶段依赖性功能。在关键损伤阈值以下，强大的自噬流通过维持线粒体完整性、限制氧化应激和保持蛋白质稳态来抑制衰老启动。一旦超过此阈值，自噬就会被功能重编程，以维持衰老细胞的代谢和生物合成需求，包括衰老相关分泌表型(SASP)的产生。我们强调了调控这一转变的关键信号节点，包括mTORC1、AMPK、p53和p62，以及空间和细胞器特异性机制，如TOR-自噬空间偶联区室(TASCC)、线粒体自噬失败、脂自噬阻断和异常核自噬。这些过程汇聚于先天免疫通路，特别是cGAS-STING和NF-κB信号传导，从而驱动慢性炎症和组织功能障碍。重要的是，我们将这一机制框架扩展到临床转化，综合了来自癌症、神经退行性疾病、代谢性肝病和纤维化正在进行的临床试验的证据。我们认为，有效靶向自噬-衰老轴需要精准老年学，整合动态生物标志物来指导阶段特异性干预——对预防采用自噬激活，对已建立的疾病采用自噬抑制或衰老细胞溶解。这种基于阈值的观点为下一代针对衰老和年龄相关疾病的治疗策略提供了合理基础。
关键词
自噬、衰老、细胞应激、阈值模型、靶向衰老治疗
缩略语
- AMPK - AMP活化蛋白激酶
- Atg - 自噬相关基因
- BFR - 血流限制
- BNIP3 - BCL2相互作用蛋白3
- CAD - 冠状动脉疾病
- FMD - 模拟禁食饮食
- HIF-1α - 缺氧诱导因子1-α
- HIIT - 高强度间歇训练
- HSC - 造血干细胞
- IGF-1 - 胰岛素样生长因子1
- lncRNA - 长非编码RNA
- MSC - 间充质干细胞
- mTORC1 - 机械靶标雷帕霉素复合物1
- NAD+ - 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
- NCT - 国家临床试验(标识符)
- NF-κB - 激活B细胞核因子κ轻链增强子
- NR - 烟酰胺核糖
- POCD - 术后认知功能障碍
- PT - 蝶芪
- ROS - 活性氧
- SASP - 衰老相关分泌表型
- SIRT1 - 去乙酰化酶1
- TERRA - 端粒重复序列包含RNA
- TNF-α - 肿瘤坏死因子-α
- TRE - 限时进食
- UC-MSC - 脐带来源间充质干细胞
- WBC - 白细胞
数据可用性
本文所述研究未使用任何数据。
【全文结束】
