圣路易斯华盛顿大学(Washington University in St. Louis)的一项最新研究发现，在阿尔茨海默病能够被临床诊断之前很久，构建新环境认知地图的日益困难可能预示着这种疾病最终的临床发作。
资深作者、文理学院心理与脑科学系副教授丹尼斯·黑德(Denise Head)表示："这些发现表明，设计用于评估认知地图策略的导航任务可能成为检测阿尔茨海默病最早期相关认知变化的有力新工具。"
她说："本研究中用于评估认知地图技能的空间导航任务，在检测临床前阿尔茨海默病方面比标准的情景记忆心理测量任务更为敏感。"
临床前阿尔茨海默病是指在出现导致诊断的症状之前，大脑中已经存在与阿尔茨海默病相关的改变。
这项发表在《阿尔茨海默病杂志》(Journal of Alzheimer's Disease)4月刊上的认知发现，与阿尔茨海默病的不良影响首先在大脑中显现的位置，以及疾病向其他脑区的进展是一致的。
先前的研究表明，导航问题在阿尔茨海默病患者中早期就会出现。这些缺陷可能与大脑前额叶皮层、海马体和尾状核中淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积聚，以及其他退化和萎缩迹象有关。
这项阿尔茨海默病研究的参与者使用操纵杆在虚拟迷宫中导航并定位地标，例如这个书柜。图片来源：丹尼斯·黑德(Denise Head)提供
与长期记忆存储、新环境识别和认知地图创建相关的海马体，已被证实是阿尔茨海默病相关损伤的早期靶点。类似的损伤也会出现在与学习和自主运动相关的尾状核中。
"我们的观察表明，临床前阿尔茨海默病的特点是海马体萎缩和相关认知地图构建困难，特别是在学习阶段，"圣路易斯华盛顿大学心理学博士生、第一作者萨曼莎·艾利森(Samantha Allison)说。"随着疾病进展，认知地图缺陷恶化，尾状核受到影响，路径学习缺陷开始出现。"
构建心理地图
虽然这些缺陷在早期阿尔茨海默病患者中已有充分记载，但在看似正常的患者中研究不足，这些患者可能正在向可识别的疾病早期阶段发展，这种情况被称为临床前阿尔茨海默病。
在这项研究中，研究人员使用虚拟迷宫导航实验来检查与尾状核和海马体分别相关的路径学习和认知地图构建方面的特定问题，是否可以在临床前阿尔茨海默病中被检测到。实验设计基于一个事实：人类通常使用两种不同的空间表征和导航形式来在生活中找到方向。
在自我中心导航(egocentric navigation)中，人们依靠过去的知识来遵循熟悉的路线，依次从一个地标移动到另一个地标，直到到达目标目的地。在环境中心导航(allocentric navigation)中，人们熟悉他们的大环境，并创建现有地标的脑内地图，使他们能够规划最佳可用路线并找到前往新目的地的捷径。
与认知地图技能相关的海马体(红色显示)。图片来源：维基媒体 commons 上的生命科学数据库
这项研究的参与者根据脑脊液检测被分为三组，该检测可以检测出预示大脑中阿尔茨海默病相关斑块和缠结未来发展的生物标志物。在临床上正常但具有这些标志物的人被认为患有临床前阿尔茨海默病。
这项研究包括42名缺乏阿尔茨海默病脑脊液标志物的临床正常个体，13名对这些标志物呈阳性因而患有临床前阿尔茨海默病的临床正常个体，以及16名有早期阿尔茨海默病行为症状记录的个体。
所有71名研究参与者在台式电脑上花费约两小时，测试他们在虚拟迷宫中的导航能力，该迷宫由四面墙纸图案和20个地标的相互连接的走廊组成。参与者测试了两种导航技能：学习和遵循预设路线的能力，以及形成和使用环境认知地图的能力。参与者有20分钟时间来学习指定路线，或者使用导航操纵杆学习和探索迷宫。然后测试他们重现路线或找到通往环境中特定地标路径的能力。
黑德表示："具有临床前阿尔茨海默病脑脊液标志物的人只有在必须形成环境认知地图时——这是一种与海马体功能相关的环境中心、位置学习导航过程——才表现出显著困难。""同样患有临床前阿尔茨海默病的这一组在路径学习任务中表现出很少或没有障碍——这是一种与尾状核功能更密切相关的自我中心导航过程。"
与缺乏阿尔茨海默病脑脊液标志物的认知正常研究参与者相比，那些患有临床前阿尔茨海默病的人在初始学习阶段学习环境中物体相互位置关系的能力得分较低。
虽然这些结果表明形成认知地图的能力存在缺陷，但临床前阿尔茨海默病参与者最终设法克服了这些地图学习缺陷，在随后的寻路导航任务中表现几乎与认知正常参与者一样好。
与路径学习更相关的尾状核(红色显示)。图片来源：维基媒体 commons 上的生命科学数据库
黑德说："这些发现表明，临床前阿尔茨海默病患者所经历的寻路困难部分与获取环境信息的困难有关。""虽然他们可能需要额外的训练来学习新环境，但好消息是，他们似乎保留了足够的信息，几乎可以像认知正常的同龄人一样使用认知地图。"
更敏感的诊断方法？
黑德警告说，目前的研究有几个局限性，包括样本量相对较小，以及缺乏关于在空间导航和寻路中起作用的脑区和网络的直接信息。
然而，艾利森指出："我们目前正在调查在疾病早期受到影响的脑区如何与更大样本的临床前阿尔茨海默病个体的认知地图缺陷相关。"
在这些局限性的背景下，目前的调查表明，临床前阿尔茨海默病在认知地图方面的缺陷显著，而路径学习则相对保留。相比之下，经历记忆丧失和其他与早期阿尔茨海默病相关的行为问题的人在学习既定路线和找到通往新地标的方法上都有明显的困难。
黑德说："这种模式与海马体完整性的下降先于尾状核的变化是一致的。""这些发现表明，设计用于评估认知地图策略的导航任务可能成为检测阿尔茨海默病最早期相关认知变化的有力工具。"
该研究的参与者来自圣路易斯华盛顿大学查尔斯·F·和乔安妮·奈特阿尔茨海默病研究中心(Charles F. and Joanne Knight Alzheimer's Disease Research Center)正在进行的一项研究。科学家们一直在跟踪有或没有疾病家族史的参与者，旨在识别与多年后全面疾病发展最密切相关的阿尔茨海默病生物标志物。
研究团队指出，临床前阿尔茨海默病的脑脊液标志物的存在并不能保证一个人会发展为完全的阿尔茨海默病。"未来的研究应该检查临床前阿尔茨海默病个体的认知地图缺陷是否与症状性阿尔茨海默病发展风险增加相关，"他们说。
其他研究合著者，均来自圣路易斯华盛顿大学医学院，包括神经学教授安妮·M·法根(Anne M. Fagan)和查尔斯·F·和乔安妮·奈特阿尔茨海默病研究中心主任、哈维·A·和多丽丝玛·哈克·弗里德曼神经学杰出教授约翰·C·莫里斯(John C. Morris)。
这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH)资助P50 AG05861、P01 AG03991和P01 AG026276的支持。萨曼莎·艾利森得到了美国国家衰老研究所(National Institute on Aging)5T32AG00030的支持。
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