乐卡单抗（Lecanemab，商品名乐卡单抗/Leqembi）是一种阿尔茨海默病治疗药物，可清除大脑中的有毒斑块并延缓记忆衰退。尽管该疗法已获批准使用，但科学家此前尚未完全理解其作用机制。由弗兰德斯生物技术研究所（VIB）和鲁汶大学（KU Leuven）研究人员主导的新研究首次揭示了该药物生效的精确过程。
发表在《自然·神经科学》期刊的研究表明，乐卡单抗的疗效依赖于抗体中名为"Fc片段"的特殊结构域。该药物成分可激活大脑免疫细胞——小胶质细胞，使其开始清除阿尔茨海默病患者脑中积累的β-淀粉样蛋白有害斑块。
首席作者之一朱莉娅·阿尔贝蒂尼博士解释，Fc片段如同小胶质细胞的"把手"。当小胶质细胞在斑块附近抓住这个"把手"时，其功能会被重新编程以更高效地清理斑块。这是首次直接阐明此类抗体疗法的作用原理，有望帮助科学家设计副作用更少的优化疗法。
全球超过5500万人受阿尔茨海默病影响，其病因部分源于大脑中黏性淀粉样斑块的堆积。这些斑块损伤脑细胞并最终导致记忆丧失和痴呆。作为大脑天然免疫细胞的小胶质细胞本应清除这些斑块，但在阿尔茨海默病患者体内其功能显著减弱。
乐卡单抗是一种直接结合淀粉样斑块的单克隆抗体疗法。此前尚不清楚其效果仅源于结合作用还是涉及其他免疫过程。有科学家推测斑块可能通过不依赖Fc片段的途径被清除，但本研究证实Fc片段至关重要——缺失该片段时小胶质细胞无反应且斑块无法清除。
研究团队使用植入人类小胶质细胞的阿尔茨海默病小鼠模型，通过可控环境测试人类免疫系统对抗体的反应。给予含Fc片段的乐卡单抗后，小胶质细胞被激活并清除斑块；而使用缺失Fc片段的抗体变体则无效。通过先进工具分析发现，仅当Fc片段存在时，小胶质细胞内部的吞噬作用（细胞"进食"）和溶酶体活性（分解废物）才会被触发。
研究团队还发现基因SPP1在活跃小胶质细胞中强烈表达，该基因可能参与清理过程，对开发未来疗法具有价值。研究人员指出，该发现为新型阿尔茨海默病疗法开辟了路径：若能设计出无需抗体即可激活小胶质细胞的药物，或可规避当前疗法的副作用。
资深作者巴特·德斯托珀教授表示，理解乐卡单抗的作用机制为设计新一代疗法提供了明确路线图。通过精准调控清除大脑斑块所需的细胞机制，新药物可实现更高的安全性和有效性。这项突破或将改变阿尔茨海默病治疗范式，为全球数百万记忆障碍和痴呆患者带来希望。
【全文结束】
