每年大约有50万美国人受到由艰难梭菌（Clostridioides difficile，俗称C. diff）引起的细菌感染的影响，这对患者和医院来说都是一个严重而持续的问题。该细菌可导致严重腹泻、危及生命的结肠炎症，以及反复发作的疾病，极大降低生活质量——尤其对老年人而言，他们面临最高的并发症和死亡风险。
艰难梭菌因多种因素仍然难以控制。该细菌能抵抗许多消毒剂，使其易于在医疗机构中传播，成为感染性腹泻最常见的原因。通过口腔进入人体后，细菌到达结肠，在那里定殖并开始释放破坏组织的毒素。每九名接受艰难梭菌治疗的患者中，约有一人会在数周或数月内再次感染，且往往不可预测，重复感染的风险随之增加。而且，一些菌株已经对治疗使用的首选抗生素产生耐药性。
塔夫茨大学医学院的研究人员正在从多个层面应对这些挑战，从单个细菌细胞在肠道内的行为，到帮助它们生存和传播的分子开关。这些方法共同揭示了隐藏的弱点，可能带来更好的方法来预防新发或复发性感染、预测严重疾病，或在细菌造成伤害之前阻止它。
逐细胞观察感染过程
塔夫茨医学院分子生物学和微生物学副教授Aimee Shen说：“艰难梭菌无处不在。但感染在不同患者之间可能表现得截然不同。”有些人体内携带细菌却从不发病。另一些人则会出现严重、干扰生活的疾病——通常是在因其他疾病接受抗生素治疗后，抗生素杀死了可能原本能抵御感染的有益肠道细菌。
Shen说：“严重的艰难梭菌感染据说极为痛苦，就像玻璃碎片在肠道里移动。而且有研究表明，艰难梭菌毒素实际上作用于肠道内的神经元。”
为了更好地理解疾病严重程度为何差异如此之大，Shen及其合作者开发了一种新的成像方法，可以追踪单个艰难梭菌细胞在体内的活动。他们应用荧光“报告基因”——一种标记基因活性的微小发光标签——来追踪感染小鼠组织样本中单个艰难梭菌细胞中哪些基因被开启。这使他们能够看到细菌在肠道中的藏身之处、哪些细胞开启了毒素基因，以及感染期间细胞之间的活性差异。
他们最近发表在《自然通讯》上的研究显示，艰难梭菌遍布整个肠道，包括比之前认为的更靠近肠道的脆弱内层。然而，毒素的产生并不取决于细菌的位置，而且任何时候只有部分细胞产生毒素。Shen说，这表明疾病可能由一小群难以检测的亚群驱动，而非仅仅由细菌的数量决定。
成像研究还揭示了其他意想不到的发现，包括一种产毒过量的细菌菌株在急性感染期会在肠道内形成异常长的丝状形状。Shen说：“这些在感染后期并未观察到。这表明产生破坏性最大量毒素的细菌可能特别容易受到感染过程中遇到的某些压力的影响。”
通过这种方式逐细胞揭示感染过程，新的成像方法可能提供信息，日后帮助医生预测哪些患者可能发展为严重或复发性疾病。它还可能帮助研究人员开发新的治疗方法，更好地瞄准有害的艰难梭菌亚群，同时保护有益的肠道微生物。
发现潜在的弱点
艰难梭菌如此有效传播的一个原因是它能形成坚硬、休眠的孢子，这些孢子就像包裹在盔甲中的微小种子。通过微量粪便传播，这些孢子可以长期存活，顽固地抵抗高温和许多常见消毒剂，包括洗手液。一旦摄入，艰难梭菌孢子会萌发——重新恢复活性，从而能够产生毒素。
这是一个关键时刻，科学家希望阻断它。
Shen的实验室长期研究细菌如何识别自己到达了正确的位置，从而重新苏醒。大多数形成孢子的细菌依赖相同的标准分子传感器，但艰难梭菌使用不同的系统。其孢子对消化液中的胆汁酸以及其他信号做出反应，这些信号共同将细菌的开关从休眠状态切换到活跃生长状态。
在最近发表在《PLOS生物学》上的一项研究中，Shen、塔夫茨医学院教授Ekaterina Heldwein及其合作者确定了该开关的一个关键部分。他们发现两种蛋白质CspC和CspA锁定在一起，形成一个信号枢纽，帮助孢子解读环境线索。通过绘制这对蛋白质的结构并测试其功能，团队显示该复合体控制着孢子对萌发信号的敏感度。
Shen说：“这就像我们找到了决定孢子何时复苏的中央控制面板。如果我们了解这个面板的工作原理，科学家有朝一日或许能够设计新药来让它保持关闭状态。”
寻找更精确的靶点
这些研究共同提供了关于艰难梭菌如何致病以及何时变得危险的更清晰图景。
现在，除了继续进行单细胞成像和孢子萌发的工作外，Shen的实验室还在努力揭示支配艰难梭菌行为其他隐藏规律。这包括它如何利用一种不同于其他研究充分的细菌的分裂机制进行繁殖——这是Shen和合作者2023年发表在《自然通讯》上的一项研究的重点。
她说：“希望在于，那些使艰难梭菌独一无二的方面——它如何传播、繁殖和损伤组织——将使研究人员能够设计出更精确地瞄准它的方法，同时保持肠道微生物组的其余部分健康和完整。”
发布详情
Nicholas V. DiBenedetto等人，《艰难梭菌表型异质性和单细胞形态在肠道感染期间的原位可视化》，《自然通讯》(2026)。DOI: 10.1038/s41467-026-68411-6
Morgan E. McNellis等人，《CspC:CspA异源二聚体在艰难梭菌孢子萌发过程中转导萌发信号和辅助萌发信号》，《PLOS生物学》(2026)。DOI: 10.1371/journal.pbio.3003610
期刊信息：
《自然通讯》、《PLOS生物学》
提供方：
塔夫茨大学
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