摘要
背景
阿尔茨海默病(AD)在病理特征和认知轨迹上表现出明显的性别差异。深入理解这些差异在整个阿尔茨海默病连续谱中的表现，有助于改善疾病的早期检测、诊断和干预措施。本研究考察了在阿尔茨海默病的临床前阶段和轻度认知障碍(MCI)阶段，脑脊液(CSF) pTau181/Aβ42比值变化与言语记忆衰退之间的关联是否存在性别差异。
方法
本研究是一项回顾性、纵向、观察性研究，数据来源于阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)队列研究中的401名参与者（年龄范围：55-87.8岁，98%为非西班牙裔白人），这些参与者在基线时被归类为临床前AD（78名女性，73名男性）或MCI（104名女性，146名男性），且在至少两个时间点拥有CSF pTau181/Aβ42比值和认知评估数据。通过回归模型，我们考察了CSF pTau181/Aβ42变化与言语记忆在所有可用时间点上的关系，以及性别和AD阶段在平均4年随访期间的调节作用。言语记忆由雷伊听觉言语学习测试的"学习"和"延迟回忆"z分数的复合z分数表示。协变量包括基线年龄、教育程度和载脂蛋白E基因型。
结果
显著的性别诊断组生物标志物变化交互作用（b=-17.47，95%CI = 27.60至-7.33，p = 0.001）表明，CSF pTau181/Aβ42比值变化与言语记忆之间的关系的性别差异因疾病阶段而异。在临床前AD阶段，男性随着pTau181/Aβ42比值增加表现出比女性更陡峭的记忆衰退，但这种差异在统计学上并不显著。相比之下，在MCI阶段，显著的性别*生物标志物变化交互作用（b = 10.17，95% CI = 4.94至15.40，p < 0.001）表明，与男性相比，女性随着pTau181/Aβ42比值增加表现出显著更陡峭的记忆衰退。
结论
阿尔茨海默病生物标志物水平与认知衰退之间关系的性别差异因疾病阶段而异。尽管在统计学上不显著，女性在临床前阶段对记忆衰退表现出更强的抵抗力，而在MCI阶段，她们与男性相比经历了显著更陡峭的记忆丧失。研究结果表明，在基于生物标志物的疾病检测和跟踪方法中考虑性别因素，可以改善对两性患者的早期检测和干预效果。
研究亮点
- 阿尔茨海默病(AD)的脑脊液生物标志物(pTau181/Aβ42)与女性和男性的言语记忆衰退的关联方式不同，表明性别因素在疾病不同阶段调节生物标志物与认知功能之间的关系。
- 尽管在临床前阶段，随着AD生物标志物的进展，女性比男性表现出更强的记忆衰退抵抗力，但这种模式在MCI阶段显著逆转，此时随着AD生物标志物的进展，女性比男性表现出显著更快的记忆衰退。
- 研究结果表明女性可能存在一个"临界点"，在疾病早期的抵抗力会转变为随着AD进展而更大的脆弱性。
- 这些发现强调了在使用生物标志物进行阿尔茨海默病的检测、跟踪和治疗时，必须考虑性别因素的重要性。
通俗摘要
阿尔茨海默病(AD)对男性和女性的影响方式不同，但导致这种差异的具体机制尚不完全清楚。流行病学数据显示，女性更容易发展为阿尔茨海默病，并且通常表现出更高水平的tau蛋白，这种蛋白与疾病相关的脑部病理变化密切相关。同时，女性在疾病非常早期阶段往往比男性保持更好的记忆力，这种现象可能导致临床诊断延迟，直到疾病进展到更严重的阶段。
在这项研究中，我们分析了来自阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)的401名老年人的数据。这些参与者要么处于AD的"临床前"阶段（已出现生物标志物变化但尚未出现明显的记忆问题），要么已被诊断为轻度认知障碍(MCI)。我们测量了与AD相关的脊髓液蛋白生物标志物(pTau181/Aβ42比值)的变化情况，并跟踪了这些变化在约四年时间内与记忆表现变化之间的关联。
研究结果表明，性别差异与疾病阶段密切相关。在临床前阶段，随着AD生物标志物的恶化，男性往往比女性表现出更快的记忆衰退趋势，尽管这一差异在统计学上尚未达到显著水平。相比之下，在MCI阶段的患者中，随着生物标志物水平的升高，女性比男性表现出显著更快的记忆衰退速度。
这些发现提示，女性可能对早期阿尔茨海默病相关的脑部变化具有更强的抵抗力，但达到某个"临界点"后，一旦症状开始显现，她们的认知功能衰退速度会显著加快。这一现象对于理解阿尔茨海默病的性别特异性病理机制具有重要意义。在临床实践中，考虑性别因素来解释AD生物标志物检测结果，可能会显著提高对男性和女性患者的早期检测准确性、诊断精确度和治疗效果，从而为个性化医疗提供科学依据。
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