摘要
背景：运动可揭示射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)特征性的多器官系统储备能力限制。然而，运动缺陷的代谢和遗传基础，以及它们对HFpEF严重程度和预后的累积贡献，仍未被完全理解。
方法：我们使用侵入性心肺运动测试(iCPET)、代谢物谱分析和基因组学，同时表征HFpEF患者中的七种运动生理缺陷：运动中每搏输出量和心率降低、肺毛细血管楔压/心输出量(PCWP/CO)斜率陡峭、肺血管阻力升高、运动的肺机械限制、外周氧摄取受损，以及与肥胖相关的启动运动的过度代谢成本。我们首先绘制了这些运动缺陷的分布、功能和预后意义。然后，我们应用LASSO回归识别每种运动缺陷的代谢物特征，并在多族裔动脉粥样硬化研究(MESA)中对6345名个体（随访时间约20年）测量了这些特征与临床人口学特征、心脏磁共振成像和新发心力衰竭的关系。最后，我们将缺陷相关代谢物映射到约200万HF患者中的组织特异性遗传变异，以及在HFpEF共病（肥胖、肾病、糖尿病）的最大全基因组关联研究(GWAS)中，评估HFpEF病理生理学的共享代谢机制。
结果：我们的iCPET HFpEF队列（平均年龄61.7±14.1岁，54%为女性，BMI 30.6±6.7 kg/m²）表现出广泛的心脏和心脏外运动缺陷组合。具有≥5种运动缺陷的个体发生心血管事件或死亡的风险几乎是4倍（风险比HR 3.90，95%置信区间CI 1.74-8.75，P<0.0001）。在MESA研究中，运动PCWP/CO斜率的代谢物特征每增加1个标准差，新发心力衰竭的风险比为1.43（95% CI 1.20-1.71，P<0.001）。将所有iCPET缺陷代谢物特征添加到单一模型中，相比传统HFpEF风险因素，连续净重分类改善率约为20%。运动缺陷代谢组学所涉及的基因在HF GWAS（约200万样本）中富集，并与肥胖、肾功能障碍和糖尿病共享，突显了HF（包括HFpEF）及其共病的终生共享易感性。
结论：器官特异性对运动的反应及其循环代谢物特征与HFpEF的发展和预后密切相关。这些结果为解析HFpEF亚表型和优先考虑HFpEF的代谢机制提供了范式。
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