约翰霍普金斯医学院和约翰霍普金斯布隆伯格公共卫生学院的研究人员已开发出一种通过鼻腔给药的实验性治疗DNA疫苗，用于结核病(TB)。该疫苗旨在帮助免疫系统识别并攻击被称为"持续性细菌(persisters)"的耐药结核菌，这些细菌可以存活于长期抗生素治疗中，并在后期引发疾病复发。
研究结果发表在《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上。
结核病困扰人类至少6,000年，至今仍是全球最致命的传染病之一。根据世界卫生组织(WHO)的数据，全球约四分之一人口（约20亿人）携带无症状的潜伏性结核感染。2024年，超过1,000万人患上活动性结核病，120万人死于该疾病，使其成为单一传染性病原体导致死亡的主要原因。
结核病治疗需要新方法
世界卫生组织强调了需要能够补充现有药物治疗的治疗性疫苗。此类疫苗有可能缩短漫长的治疗方案并改善治疗效果，特别是考虑到多药疗法对患者来说难以完成，且耐药性结核病形式持续蔓延。
约翰霍普金斯大学新研究的结果表明，这种疫苗方法可能有助于解决这些挑战。
"与一线结核病药物治疗一起使用时，我们的鼻内DNA融合疫苗帮助感染小鼠更快清除致病细菌，减轻肺部炎症，并在治疗结束后防止复发，"研究主要作者、约翰霍普金斯结核病研究中心成员兼约翰霍普金斯大学医学院医学助理教授Styliani Karanika博士说。"该疫苗还帮助强效结核病药物组合（bedaquiline、pretomanid和linezolid）更好地发挥作用，表明它可用于对抗耐药性结核病的治疗，帮助身体对抗疾病，即使是难以治疗的病例。"
实验性结核病疫苗的工作原理
据Karanika介绍，该疫苗结合了两个基因relMtb和Mip3α，并通过鼻腔给药，以利用可能增强抗结核病免疫力的几种生物机制。
"首先，结核菌拥有一种名为relMtb的基因，该基因产生一种名为RelMtb的蛋白质，帮助微生物通过进入耐药持续状态来在抗生素暴露、低氧和营养限制等恶劣条件下存活，"她说。"将relMtb与Mip3α基因融合产生一种信号，吸引未成熟的树突状细胞——这些关键细胞会捕获结核蛋白并将其'呈递'给T细胞，即帮助协调对结核菌进行有针对性攻击的免疫细胞。"
该疫苗还被设计为将免疫活动集中在结核感染开始的地方。
"最后，鼻内给药将疫苗集中在结核感染发生的肺部呼吸道黏膜上，有助于在气道和肺部产生持久的局部T细胞免疫力，同时产生全身免疫反应，"Karanika说。
动物研究中强烈的免疫反应
通过结合这些机制，研究人员试图直接在呼吸道内加强免疫防御。在小鼠实验中，该疫苗增加了树突状细胞的募集和激活，改善了肺组织内树突状细胞和T细胞的组织结构，并从CD4（也称为辅助T细胞）和CD8（也称为杀伤性T细胞）生成持久的、抗原刺激的T细胞反应——包括局部和全身反应。
研究团队还在恒河猴身上评估了该疫苗。通过鼻腔递送的DNA疫苗在血液和气道中都产生了可测量的结核特异性免疫反应。这些反应与接种疫苗小鼠肺部细菌水平降低相关。
研究人员观察到免疫反应持续至少六个月，表明该疫苗可能提供持久的保护。然而，Karanika指出，灵长类动物研究仅评估了免疫激活，并未测试动物对实际结核感染的反应。
她说，在该疫苗能够推进到人体临床试验之前，还需要进行额外的研究。
"这些非人灵长类动物数据令人鼓舞，因为它们表明Mip3α/relMtb疫苗可以在免疫系统更接近人类的动物模型中产生持久的、抗原刺激的免疫反应，"Karanika说。"这为我们提供了从小鼠疗效研究到人体试验前所需额外临床前工作的重要转化桥梁。"
通过免疫疗法靶向结核持续性细菌
研究人员认为，他们的结果支持一种更广泛的治疗策略，即专注于通过免疫疗法消除结核持续性细菌，而不是仅仅依赖抗生素来杀死活跃生长的细菌。
由于DNA疫苗通常稳定且可以高效生产，如果未来研究在人类中显示出类似益处，这种方法可能会提供实际优势。
除了Karanika，约翰霍普金斯研究团队还包括Tianyin Wang、Addis Yilma、Jennie Ruelas Castillo、James Gordy、Hannah Bailey、Darla Quijada、Kaitlyn Fessler、Rokeya Tasneen、Elisa M. Rouse Salcido、Farah Shamma、Harley Harris、Fengyixin Chen、Rowan Bates、Heemee Ton、Jacob Meza、Yangchen Li、Alannah Taylor、Jean Zheng、Jiaqi Zhang、Theodoros Karantanos、Amanda Maxwell、Eric Nuermberger、J. David Peske、Richard Markham和Petros Karakousis。
该研究获得了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助R01AI148710、K24AI143447、P30AI18436、K08AI174959和P30CA006973。
额外支持来自Gilead HIV研究学者奖、约翰霍普金斯大学结核病研究推进中心发展奖、约翰霍普金斯大学艾滋病研究中心的HIV/AIDS发展奖、Willowcraft基金会奖、约翰霍普金斯大学临床科学家奖和Potts纪念基金会。
Karanika、Gordy、Markham和Karakousis是Mip3α/relMtb疫苗专利PCT/US2023/065584的发明人。作者报告没有利益冲突。
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