远程缺血调节管理脑血管疾病的临床实践指南
摘要
远程缺血调节(RIC)利用短暂肢体缺血和再灌注已在小型临床研究中显示可减少心脏患者的 心肌损伤和梗死，尽管较大规模的临床结局研究结果为中性。实验和新兴临床研究还报道了肢体RIC在多种脑血管疾病环境中的有益效果，包括卒中(缺血性和出血性)、颈动脉狭窄、颅内动脉狭窄、动脉瘤、小血管疾病和血管性认知障碍。尽管肢体RIC具有诸多优势，如非侵入性、易于实施、相对无害、成本效益高、禁忌症少或无禁忌症，并可在各种情况下(如家庭、救护车和医院)使用，但其在脑血管疾病临床应用中仍存在若干问题。因此，本文旨在为执业临床医生提供最新科学证据的连贯综合，并提出若干建议，以促进肢体RIC在脑血管疾病管理中的临床应用。
关键词：临床实践指南，远程缺血调节，预处理，脑血管疾病，卒中，认知障碍。
引言
脑血管疾病指脑血管的广泛疾病谱，包括卒中(缺血性和出血性)、颈动脉狭窄、颅内动脉狭窄、动脉瘤、小血管疾病和血管性认知障碍(Fisher, 2010; Rea, 2015; Smith et al., 2017; Absher et al., 2018)。目前，脑血管疾病是全球第二大死亡原因和长期残疾的最常见原因(Lozano et al., 2012; Vos et al., 2017)。在世界某些地区，它已超过缺血性心脏病成为死亡的主要原因(Roth et al., 2015a)。因此，脑血管疾病给全球带来巨大疾病负担(Hay et al., 2017; Vos et al., 2017; Wang et al., 2017a)。过去四十年间，脑血管疾病的诊断和治疗已显著进步。此外，研究表明约90%的脑血管疾病病例通过药物、手术和风险因素的改变是可以预防的(O'Donnell et al., 2010; Caprio and Sorond, 2019)。尽管预防和治疗措施有所改进，但它们对脑血管疾病的效果仍远低于预期。此外，许多治疗费用高昂且与严重并发症相关(Rose, 1981; Feigin et al., 2015b; Benjamin et al., 2019)。因此，脑血管疾病负担继续在全球增加(Feigin et al., 2015a; Roth et al., 2015b)。这些综合问题造成了对脑血管疾病管理新的有效安全策略的迫切未满足需求。
远程缺血调节
远程缺血调节(RIC)源自经典的缺血预处理(Murry et al., 1986)，是一种保护性全身策略，通过对器官或组织进行数个短暂非致死性缺血后跟再灌注周期，可保护远离的 vital器官(如心脏和大脑)免受随后更严重的致死性缺血伤害(Przyklenk et al., 1993)。经过数十年的方法学演变，RIC现在通常仅通过对手臂或腿部使用血压袖带充气来诱导短暂缺血和再灌注(Hess et al., 2015; Hausenloy et al., 2016; Hausenloy and Yellon, 2016)。基于对冠心病的研究，RIC现已在包括脑、肾、肺、肝和胃肠道在内的许多其他器官中得到广泛研究(Holscher et al., 2007; Crowley and McIntyre, 2013; Li et al., 2014; Chu et al., 2015; Hausenloy and Yellon, 2016; Garcia-de-la-Asuncion et al., 2017; Ghelfi et al., 2017; Zhao et al., 2019)。由于脑血管疾病和冠心病有许多共同的病理生理机制，越来越多的RIC研究聚焦于脑血管疾病管理。迄今为止，RIC已被证明可增加大脑对缺血性损伤的耐受性，降低脑梗死风险，改善脑灌注状态，并促进缺血性卒中患者脑侧支的形成(Meng et al., 2012; Hougaard et al., 2014; Meng et al., 2017b)。此外，RIC也可安全用于颅内出血患者，并可改善其功能结局(Koch et al., 2011; Gonzalez et al., 2014; Laiwalla et al., 2016)。作为一种非侵入性、安全的策略，RIC为更广泛管理缺血性和出血性脑血管疾病开辟了令人兴奋的新前景(Hess et al., 2015; Zhao et al., 2019)。
为什么开发这些临床实践指南很重要
基于目前的研究，RIC是非侵入性、易于实施、无害、成本效益高、禁忌症少或无禁忌症，并可在各种情况下(如家庭、救护车和医院)使用(Zhao et al., 2019)。然而，关于RIC在脑血管疾病管理中的使用仍有许多问题未解答，例如：1) "存在多少种RIC类型？；2) RIC如何发挥作用？；3) 哪些脑血管疾病亚型患者应实施RIC，如何实施？；4) 启动RIC治疗前应做什么以确保其安全性？；5) RIC是否有任何禁忌症或不良事件？；6) 应使用哪种设备执行RIC程序？这些问题可能会阻碍临床医生、研究人员和患者广泛接受RIC作为脑血管疾病管理的有效策略。
本文旨在为执业临床医生提供最新研究的连贯综合和若干建议，以促进RIC在脑血管疾病管理中的临床应用。由于围绕RIC管理脑血管疾病的临床问题可能广泛且超出单篇文章的范围，该专家小组选择将指南重点放在对临床医生、患者和护理人员最为相关的关键问题上。
方法
委员会组成
指南开发小组包括多学科专家，如神经科学家、卒中神经科医生、认知神经科医生、神经外科医生、神经放射科医生和心脏病专家。三位接受RIC治疗的患者及其主要护理人员也提供了用于制定临床问题的见解建议。除执业临床医生、研究人员、患者和护理人员的建议外，小组还采用GRADE方法(建议、评估、发展和评价分级)来制定临床问题II至VI，总结相关证据，并为临床实践制定建议。这五个临床问题建议的完整方法论细节和支持表格可在在线补充材料中找到。为了解决临床问题I，专家小组确定了动物和临床研究，并随后综合了最新证据。此外，专家小组不是进行系统文献回顾，而是对证据进行了叙述性回顾，以确定临床问题VII和XI的最佳答案。对于临床问题VIII、IX和X，建议基于专家意见共识，因为没有特定研究调查这些问题。
临床问题I：RIC有多少种亚型，它们如何发挥作用？
RIC亚型
第一篇RIC报告于1993年发表，由Przyklenk、Whittaker及其同事发表。他们报告了这一新发现：对由一个冠状动脉分支供血的心肌应用几个短暂缺血期后跟再灌注，可使由不同冠状动脉分支供血的心肌另一部分抵抗致死性缺血/再灌注，并减少最终梗死面积(Przyklenk et al., 1993)。这种引人注目的现象被命名为"远程缺血预处理"。2003年，Vinten-Johansen小组的赵志清博士首次报告了"缺血后处理"，基于在心肌梗死犬模型中，仅在再灌注开始时启动的调节程序减轻了再灌注损伤(Zhao et al., 2003)。接下来，2005年，Vinten-Johansen小组报告称，在冠状动脉再灌注前应用短暂肾缺血和再灌注通过激活腺苷受体减少了心肌梗死面积，这种内源性保护被称为"远程后处理"(Kerendi et al., 2005)。然而，该研究中报告的"远程后处理"现在被定义为"远程缺血中处理"，因为调节刺激是在索引心肌缺血发作期间应用的。Li及其同事在2006年报告称，肢体缺血后处理可保护心肌免受缺血-再灌注损伤(Li et al., 2006)，提供了迄今为止最有希望的后处理类型用于临床应用。2007年，Andreka等人(2007)报告称，在再灌注后立即对下肢应用血压袖带充气四个5分钟周期诱导的远程缺血后处理显著减少了心肌梗死面积；这是首次正式使用"远程缺血后处理"这一术语。同年，Schmidt及其同事进行了一项动物研究，测试在缺血期间和再灌注前(即中处理)施用缺血预处理的保护效果(Schmidt et al., 2007)。基于这项研究，首次显示并证明了远程缺血中处理的存在和有效性。
目前，"远程缺血调节"一词通常用于包含远程缺血预处理、中处理和后处理。这三种RIC亚型是基于心肌缺血/再灌注模型提出的。远程缺血预处理在索引缺血前应用，远程缺血中处理在索引缺血后但在再灌注前应用，远程缺血后处理在索引缺血再灌注后应用(Hess et al., 2015)。在临床实践中，这些术语在经血管内血栓切除术治疗的急性缺血性卒中患者和经皮冠状动脉介入治疗的急性心肌梗死患者中可以准确使用。然而，在其他患者群体中，可能难以明确区分RIC的亚型。因此，"远程缺血调节"这一术语虽然不一定精确，但似乎是最佳折衷方案。
RIC的机制
RIC已在动物和人类研究中得到广泛研究，但其对远端器官或组织施加保护作用的确切机制目前尚不清楚。RIC的机制已研究近30年，RIC的大部分已发表文献与心脏相关。基于大量研究工作，RIC的潜在机制可分为四类——体液、神经、免疫和炎症通路。
已知远端调节器官或组织的再灌注期对RIC至关重要，这表明在缺血期间产生的体液/可扩散因子被运输到远端器官(Gho et al., 1996)。此外，使用神经节阻断剂(六甲季铵)(Gho et al., 1996)、切除肢体的神经支配(Lim et al., 2010)以及脑干中节前迷走神经元的基因抑制(Mastitskaya et al., 2012)都被证明会消除RIC的保护作用。这些发现表明，完整的神经通路也是RIC所必需的。此外，远端调节器官和组织中的神经通路刺激可能由局部产生的自体活性物质引发，如腺苷(Steensrud et al., 2010)、缓激肽(Schoemaker and van Heijningen, 2000)、降钙素基因相关肽(Li et al., 1996)等。虽然神经体液因素可能启动调节级联并产生类似预处理的效果，但非特异性先天免疫似乎在缺血调节中也起重要作用。后一过程的关键要素是基因表达、白细胞和线粒体。几项动物研究检查了RIC对炎症反应的影响，发现促炎反应受到抑制，而有利的抗炎和抗凋亡基因转录谱被激活(Tsang et al., 2005; Fujita et al., 2007; Shi and Vinten-Johansen, 2012)。
重要的是，研究发现RIC改善了侧支和脑血流，这可能在减少脑损伤方面发挥重要作用。实验研究发现，RIC促进了新的侧支形成和血管生成，并增强了侧支血流，这已被证明是RIC减少脑损伤并改善神经功能结局的原因(Ma et al., 2017; Kitagawa et al., 2018; Zhang et al., 2019)。一项临床研究还发现，在有症状的颅内动脉粥样硬化狭窄患者中，长期RIC似乎加速了脑侧支开放和血管重塑，这可能在预防复发性缺血性卒中中发挥作用(Meng et al., 2017a)。此外，RIC被发现可改善缺血性和出血性卒中模型中的脑血流(Laiwalla et al., 2016; Ren et al., 2018)，这一现象已在缺血性脑血管疾病患者中得到进一步证实(Meng et al., 2012)。
总之，介导RIC的机制是多因素的，各种信号之间的精确相互关系尚不明确。尽管介导RIC的潜在机制通常分为三个独立类别，但需要注意的是，这三条通路可能相互作用或重叠，并非互斥。
临床问题II：RIC是否应用于改善急性缺血性卒中患者的功能结局？
背景。急性缺血性卒中是由脑动脉闭塞引起的；因此，及时再通闭塞动脉和再灌注可挽救的缺血脑组织是拯救尚未梗死组织的最有效措施(Rha and Saver, 2007; Prabhakaran et al., 2015)。目前，静脉溶栓和血管内血栓切除术是再通治疗的标准策略。然而，实际上只有一小部分有大血管闭塞的急性缺血性卒中患者接受了血栓切除术(即使在美国也仅约10%)(McMeekin et al., 2017; Rai et al., 2017; Rocha and Jovin, 2017)。更糟糕的是，使用这些疗法，治疗效果远不尽如人意(Campbell et al., 2015; Fisher and Saver, 2015; Goyal et al., 2015; Jovin et al., 2015; Saver et al., 2015; Goyal et al., 2016; Zhao et al., 2017a; Zhao et al., 2018d)。因此，急性缺血性卒中患者仍有很大的改善空间，迫切需要替代或辅助治疗策略。
证据总结。文献检索发现了四篇已发表研究、一项最近完成的研究和一篇与此临床问题相关的系统性综述(表1)。一项研究评估了RIC在接受静脉溶栓的急性缺血性卒中患者中的应用，一项研究评估了RIC在接受再灌注治疗的急性卒中患者中的应用，另一项评估了RIC在接受血栓切除术患者中的安全性和可行性，还有两项研究评估了RIC在未接受任何再灌注治疗的急性缺血性卒中患者中的应用。
一项名为REVISE-1的I期研究评估了RIC在发病6小时内接受血管内血栓切除术的前循环卒中患者中的安全性和可行性(Zhao et al., 2018c)。招募了20名患者，在血栓切除术前后以及随后7天每天一次接受RIC。RIC在该患者群体中耐受良好且可行；对生命体征(即血压和心率)、颅内压、颅内灌注压或大脑中动脉峰值速度没有显著影响。
一项概念验证随机对照试验(RCT)调查了院前RIC作为急性缺血性卒中患者(≥18岁)的辅助治疗的影响，这些患者有资格在症状发作后4.5小时内接受静脉溶栓(Hougaard et al., 2013; Hougaard et al., 2014)。在运输过程中由救护车工作人员执行四周期RIC刺激，如果未完成，程序在到达卒中单元时终止。在确认接受静脉溶栓的急性缺血性卒中患者中，RIC组(n=91)和对照组(n=80)在半暗带挽救、最终梗死面积、基线后梗死增长或3个月时的临床结局方面没有差异。然而，在接受RIC的患者中，与对照组相比，灌注不足区域的较大比例在1个月时显示较低的梗死风险(似然比检验P=0.0003)。
另一项名为RECAST-1的RCT评估了RIC在发病24小时内的急性缺血性卒中患者中的安全性和主要疗效(England et al., 2017)。招募了26名急性缺血性卒中患者，分配为接受非瘫痪臂的四周期RIC刺激或假RIC刺激。RIC在该患者群体中安全可行，90天美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分在接受RIC的患者中显著较低(中位数1[四分位距，0.5-5]对比中位数3[四分位距，2-9.5]，P=0.04)。
一项研究评估了发病72小时内的急性缺血性卒中患者中的RIC。招募了60名患者，分为两组，分别接受RIC或假RIC，持续至第14天(Li et al., 2018)。在3个月随访时，与假RIC对照组相比，RIC显著降低了NIHSS评分，并减少了31.3%的梗死体积(p<0.05)。
最近完成的远程缺血调节在急性脑梗死研究(RESCUE-BRAIN)未能证明RIC在减少急性缺血性卒中患者溶栓治疗后24小时脑梗死面积(在MRI弥散加权成像上)方面的益处(ClinicalTrials.gov标识符：NCT02189928)。在次要功能终点方面，包括24小时NIHSS评分和90天改良Rankin量表(mRS)评分，RIC未观察到益处。
在RIC用于缺血性卒中的荟萃分析中(Zhao et al., 2018b)，也包括了急性缺血性卒中患者的研究。然而，结果显示，对于急性缺血性卒中患者，RIC组和非RIC组在卒中严重程度方面(通过NIHSS评分和最终梗死体积评估)无显著差异(标准化均差(SMD)-0.24 mL，95%CI -1.02至0.54)。
专家组建议。
在急性缺血性卒中患者中，对于未接受再灌注治疗的患者可考虑使用RIC，但目前的证据表明，对于接受再灌注治疗的患者，RIC不应作为常规辅助治疗(有条件建议，对效果估计的可信度低；见在线补充材料中的E-表A1和E-表B1)。
讨论
理由。在这五项临床研究中，两项研究显示RIC可改善未接受再灌注治疗的急性缺血性卒中患者90天后的功能结局，因此RIC可考虑用于改善这些患者的神经功能结局。三项临床试验在接受再灌注治疗的急性卒中患者中使用了RIC，但所有三项研究均未能证明在这些条件下RIC的安全性和有效性特征。将RIC作为接受再灌注的急性缺血性卒中患者的辅助治疗似乎为时过早。
未来研究。尽管在送往医院的运输过程中进行远程缺血中处理可能为再灌注治疗保存可挽救的组织(Hougaard et al., 2014)，但如果闭塞的动脉最终未再通，挽救的脑组织可能会发生梗死。因此，接受血管内治疗的急性缺血性卒中患者可能是调查RIC神经保护作用的理想候选者，因为他们可以实现更高的再通率(60-90%)。Zhao及其同事(2018c)已证明RIC在血栓切除术患者中的安全性和可行性，但该研究仅招募了20名患者，且未检查出血转化的发生。此外，两项研究表明RIC可改善未接受再灌注治疗的患者的功能结局，但这两项研究仅招募了小样本量且统计效力低。因此，需要更大规模的疗效试验来确定RIC对接受或未接受再灌注治疗的急性缺血性卒中患者的安全性特征和疗效。此外，应确认RIC对脑梗死体积的益处。
临床问题III：RIC是否应用于减少有症状颅内动脉粥样硬化患者的复发性脑血管事件？
背景。颅内动脉粥样硬化是全球缺血性卒中的主要原因之一，特别是在亚裔、非裔和西班牙裔人群中(Gorelick et al., 2008; Qureshi and Caplan, 2014; Ritz et al., 2014)。在中国和其他亚洲国家，颅内动脉粥样硬化狭窄占卒中或短暂性脑缺血发作的33%至67%(Huang et al., 1997; Wong et al., 2000; Lee et al., 2003; De Silva et al., 2007)。更糟糕的是，颅内动脉粥样硬化狭窄还与复发性卒中风险增加相关(Gorelick et al., 2008)。目前，颅内动脉粥样硬化的最佳管理基于抗血小板药物和脑血管风险因素控制的组合(Kernan et al., 2014)。然而，复发性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作的年风险仍然高得不可接受，根据患者群体不同，范围从6%到18%(Chimowitz et al., 2005; Chimowitz et al., 2011; Wang et al., 2013; Amarenco et al., 2016; Park et al., 2017)。因此，颅内动脉粥样硬化患者的管理仍远不尽如人意，迫切需要新的疗法来减少复发性卒中并改善患者预后。
证据总结。为回答这个问题而委托的搜索策略发现了系统性综述、一项小规模前瞻性队列研究和两项小规模RCT(表1)。Li等人(2015)招募了10名单侧大脑中动脉狭窄患者和24名健康志愿者，评估RIC在颅内动脉粥样硬化患者中的安全性和可行性。RIC在颅内动脉粥样硬化患者中安全且耐受良好，对心率、氧合指数或平均流速无显著影响。
Meng等人(2012)进行了两项RCT，评估RIC在颅内动脉粥样硬化患者中的益处，这些患者年龄在80岁或以下，或80岁以上。在一项RCT中，招募了103名18-80岁、在过去30天内发生卒中或短暂性脑缺血发作的患者，并分配到两组(干预组=51名患者；对照组=52名患者)(Meng et al., 2012)。干预组患者额外每天两次接受RIC，持续300天。68名患者完成了研究，RIC组(n=38)90天和300天的卒中复发率仅为5%和7.9%，而对照组(n=30)为23.3%和26.7%。重要的是，RIC还改善了初始卒中的恢复，表现为90天mRS评分为0-1(65.8%对比13.3%，p<0.001)。通过单光子发射计算机断层扫描测量的脑灌注改善比率在第90天为31.6%对比6.7%(p=0.012)，在第300天为76.3%对比53.3%(p<0.01)。
在第二项RCT研究中，Meng及其同事(2012)招募了79名80-95岁、在过去7天内发生缺血性卒中或TIA的患者(干预组=40名；对照组=39名)。患者接受RIC或假RIC，持续180天。58名患者完成了研究(30名在RIC组，28名在假组)，卒中和短暂性脑缺血发作的复发率为30%对比67.8%(对数秩检验，p=0.004)。此外，在第180天，RIC组与假组相比，NIHSS评分为2.97±1.97对比4.82±2.72(p<0.01)，mRS评分为1.4±1.0对比2.3±1.1(p<0.01)。
RIC用于缺血性卒中的荟萃分析包括上述两项RCT以及颅内动脉粥样硬化患者的研究(Zhao et al., 2018b)。结果显示，RIC显著降低了有症状颅内动脉粥样硬化患者的复发性卒中(RR 0.32，95%CI 0.12至0.83)。
专家组建议。
在有症状颅内动脉粥样硬化患者中，长期重复RIC可用于预防复发性缺血性脑血管事件(有条件建议，对效果估计的可信度低；见在线补充材料中的E-表A2和E-表B2)。
讨论
理由。这一建议主要基于两项RCT及其结果的荟萃分析。两项RCT表明，反复RIC在缺血性脑血管事件后连续应用，不仅可以预防缺血性脑血管事件的复发，还可以促进神经功能缺损的恢复。此外，RIC不仅对18至80岁的患者有效，而且对80岁以上的老年患者也有效。因此，如果患者经历由颅内动脉粥样硬化引起的缺血性脑血管事件，应考虑RIC作为预防复发性脑血管事件和促进索引神经功能缺损恢复的策略。
实施考虑。由于复发性缺血性脑血管事件在索引缺血事件后的几天内更为频繁(Wang et al., 2013; Banerjee and Chimowitz, 2017)，建议在索引事件后尽早(事件后几小时或几天内)应用RIC。更重要的是，应连续应用RIC 180至300天，或更长时间。
未来研究。尽管先前研究已证明RIC对颅内动脉粥样硬化患者的安全性和有效性，但这些研究仅招募了少量患者，并存在多种方法学限制(包括按方案分析和随访期间大量患者流失)。因此，迫切需要更大样本量的更强有力研究来验证这些重要结果。此外，临床试验中招募的所有参与者似乎对RIC方案表现出良好的依从性，尽管在实际临床实践中，RIC的日常使用可能并非对所有患者都能成功执行。因此，值得调查每3天、7天或更长周期使用RIC是否也有效。
临床问题IV：RIC是否应用于改善脑小血管疾病患者神经功能结局？
背景。脑小血管疾病导致约25%的缺血性卒中。它对深部脑灰质和白质造成损害，可通过脑成像检测为白质疏松、小皮层下梗死和微出血(Bamford et al., 1987; Petty et al., 2000; Wardlaw et al., 2013a; Wardlaw et al., 2013b; Zwanenburg and van Osch, 2017)。超过一半的老年人显示脑白质疏松，据估计在60岁以上人群中约占70-80%(Liao et al., 1997; de Leeuw et al., 2001; Schmidt et al., 2011)。尽管由脑小血管疾病引起的卒中在急性期和短期预后方面的临床结局较轻(Sacco et al., 1991; Kolominsky-Rabas et al., 2001)，但这些患者的长期结局并不良性，与功能障碍、认知下降和死亡率相关(Norrving, 2008; Pinter et al., 2015)。
证据总结。针对此问题的搜索策略发现了两项小规模RCT，共53名参与者(表1)。两项研究均将一年的RIC与假RIC进行比较。一项研究招募了17名脑小血管疾病患者，随机分配到RIC组(n=9)或假组(n=8)(Mi et al., 2016)。患者接受药物管理和每天两次RIC或假RIC，持续一年。经颅多普勒评估的大脑中动脉平均流速加快(57.33 [52.33-61.34]对比51.33 [48.83-58.33]，p=0.038)，治疗后白质病变体积(通过MRI评估)减少(4.19 [2.96-7.25]对比6.06 [4.67-10.95]，p=0.050)，但两组间无统计学显著差异(p>0.05)。另一项RCT评估了RIC在与脑小血管疾病相关的轻度认知障碍患者中的应用(Wang et al., 2017b)。招募了36名患者，随机分配到RIC组(n=18)或假组(n=18)。一年治疗后，与假治疗相比，RIC显著减少了MRI上的白质高信号体积(-2.632 ml对比-0.935 ml，P=0.049)，视觉空间和执行能力也显著改善(0.639对比0.191；P=0.048)。从基线到一年，大脑中动脉搏动指数的变化在两组患者间存在显著差异(右侧：-0.075对比0.043；P=0.030；左侧：-0.085对比0.043；P=0.010)。
专家组建议。
在脑小血管疾病患者和患有脑小血管疾病相关认知障碍的患者中，数据不足以推荐将RIC作为常规辅助治疗(有条件建议，对效果估计的可信度过低；E-表A3和E-表B3)。
讨论
理由和实施。这些建议基于两项招募患者数量非常少的单中心RCT，其中RIC在认知功能方面的总体结果为中性。此外，RIC对脑小血管疾病患者的真实益处可能因临床研究效力低(如样本量小)和随访期间流失患者比例大而被掩盖。因此，需要进一步进行充分效力的大规模随机对照试验。
未来研究。应进行额外研究以验证已发表的发现。未来研究中应严格解决可能影响结果的许多关键变量(包括血压、葡萄糖和脂质的管理)。此外，评估RIC对血管性认知障碍患者(可能是最常见的认知功能障碍形式)的益处值得考虑(Roman et al., 2004)。"血管性痴呆"在不同形式中表现出认知功能稳定期，有时甚至缓解，这与阿尔茨海默病(AD)形成鲜明对比。更长的认知功能稳定期，以及更频繁和更明显的缓解期，可能是未来研究的相关终点，因为这可能是RIC所期望的。
临床问题V：RIC是否应用于减少接受颈动脉支架植入术的颈动脉狭窄患者的围手术期并发症？
背景。目前，颈动脉支架植入术是预防缺血性脑血管事件最常见的血管重建手术之一(Benjamin et al., 2017)。几项大规模试验确定了颈动脉支架植入术在近期有缺血事件患者和无症状患者中的益处(Barnett et al., 1991; Hobson et al., 1993; Walker et al., 1995; European Carotid Trialists' Collaborative Group, 1998; Halliday et al., 2004; Bonati et al., 2015; Rosenfield et al., 2016)。然而，围手术期并发症无法完全避免。有症状患者30天内卒中和死亡的联合发生率为6%至9%，无症状患者为2%至4%(Mas et al., 2006; Ringleb et al., 2006; Algra et al., 2010)。此外，先前研究发现，接受颈动脉支架植入术的20%至70%受试者在术后MRI图像上出现新的脑缺血病变(Heider et al., 2007; Kim et al., 2007; Lacroix et al., 2007; Bonati et al., 2010; Bijuklic et al., 2013)。更糟糕的是，这些亚临床栓塞可能对长期认知功能产生不利影响(Corea et al., 2001; Zhou et al., 2017)。
证据总结。针对此问题的搜索策略发现了一项RCT(表1)(Zhao et al., 2017b)。该研究招募了189名严重颈动脉粥样硬化狭窄(70%-99%)患者，并将其分配到三组(RIC组、假组和对照组)。所有患者接受标准药物管理，治疗组患者在颈动脉支架植入术前每天两次接受RIC，持续2周。最终，162名患者完成了颈动脉支架植入术和术后MRI，RIC组新发脑病变的发生率为15.87%，低于对照组(41.27%；相对风险，0.39；96%置信区间，0.21-0.82；p=0.002)和假组(36.51%；相对风险，0.44；96%置信区间，0.20-0.91；p=0.008)。此外，平均梗死体积为0.03 mL(0.02-0.05)，也显著小于假组的0.08 mL(0.06-0.12)和对照组的0.07 mL(0.05-0.10)(每个p<0.001)。
专家组建议
在接受颈动脉支架植入术的颈动脉狭窄患者中，术前两周RIC治疗可考虑作为预防围手术期并发症的策略(有条件建议，对效果估计的可信度中等；E-表A4和E-表B4)。
讨论
理由和实施。符合制定此建议条件的RCT报告称，术前两周RIC可显著降低术后脑病变和梗死体积的发生率，RIC组缺血性脑血管事件的发生率有降低趋势。尽管RIC与重复袖带应用导致的上臂皮肤瘀点发生率显著升高相关，但不良事件不严重且无有害影响。因此，我们建议术前两周重复RIC可考虑用于减少将接受颈动脉支架植入术的患者的围手术期并发症。
未来研究。
需要更大规模的研究来评估RIC在预防颈动脉支架植入术后缺血性脑血管事件中的益处。此外，由于微栓塞引起的静默性梗死可能对长期认知功能产生潜在不利影响(Corea et al., 2001; Zhou et al., 2017)，未来研究应在结局评估中包括一系列长期认知和心理功能测试。此外，术后静默性脑缺血病变在许多血管内或血管手术中并不罕见；因此，也值得评估RIC是否能在其他医疗程序中预防静默性脑栓塞。
临床问题VI：RIC能否安全实施以改善颅内出血患者的神经功能结局？
背景。颅内出血是一种预后差、死亡率高的毁灭性疾病，可分为脑内出血、蛛网膜下腔出血和硬膜外及硬膜下出血(Naidech, 2011)。蛛网膜下腔出血和脑内出血是危及生命的状况，代表了最难治疗的亚型。蛛网膜下腔出血死亡率和并发症发生率高，80%的病例由颅内动脉瘤破裂引起(van Gijn and Rinkel, 2001; Long et al., 2017)。蛛网膜下腔出血的平均死亡率约为51%，而46%的幸存者可能遭受长期认知障碍(Hop et al., 1997; Hackett and Anderson, 2000; Mayer et al., 2002)。尽管可以使用线圈栓塞和开放手术来预防动脉瘤再破裂，但可用于治疗蛛网膜下腔出血的疗法很少(Connolly et al., 2012)。脑内出血的预后也很差；其30天死亡率范围为35%至52%，一年功能独立率范围为17%至25%(van Asch et al., 2010; Poon et al., 2014; Moulin and Cordonnier, 2015)。不幸的是，临床试验未能证明手术血肿清除和立体定向或内镜血块抽吸在医学管理方面的优越性(Mendelow et al., 2005; Gregson et al., 2012)。因此，它仍然是一个棘手的状况和最难治疗的卒中形式。
证据总结。针对此问题的搜索策略发现了三项关于蛛网膜下腔出血的研究，包括一项Ib期研究、一项I期研究和一项匹配队列研究(表1)。Ib期研究评估了蛛网膜下腔出血患者在血管内线圈栓塞或手术夹闭治疗后肢体缺血时间延长的安全性和可行性(Koch et al., 2011)。在先导和剂量递增阶段，预处理程序均耐受良好。没有因受试者不适而提前终止会话，且未观察到神经血管损伤的客观迹象。另一项I期研究评估了蛛网膜下腔出血患者中下肢RIC的安全性和可行性，这些患者通过血管内线圈栓塞或手术夹闭得到保障(Gonzalez et al., 2014)。结果显示，没有患者发生深静脉血栓或损伤，也没有患者出现迟发性缺血性神经功能缺损。一项匹配队列研究，包括21名RIC患者和61名匹配对照，旨在评估下肢RIC对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的潜在益处(Laiwalla et al., 2016)。后者研究发现，RIC与良好结局(定义为mRS为0至2)独立相关(比值比5.17；95%置信区间1.21-25.02)。此外，RIC对卒中发生率(28.6对比47.5%)和死亡率(4.8对比19.7%)有降低趋势。
专家组建议
在接受血管内线圈栓塞或手术夹闭治疗的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中，证据不足以推荐将RIC作为常规辅助治疗(有条件建议，对效果估计的可信度过低；E-表A5和E-表B5)。
讨论
理由。目前只有两项病例系列和一项匹配队列研究支持RIC在血管内线圈栓塞或手术夹闭后动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中的作用，因此需要证明疗效的RCT。
未来研究。最近，临床前研究发现，重复RIC加速了脑内出血后的血肿清除并改善了神经功能结局(Geng et al., 2012; Vaibhav et al., 2018)。由于蛛网膜下腔和脑内出血有许多共同的病理生理机制，应尽快调查RIC在脑内出血患者中的安全性、可行性和有效性。此外，需要精心进行的RCT来确定RIC在此环境中是否有效。
临床问题VII：哪些脑血管疾病患者群体符合RIC治疗资格？
背景。脑血管疾病可分为缺血性和出血性脑血管疾病，每种疾病又有几种亚型。尽管过去几十年中每种亚型的治疗方法已显著改进，但仍不尽如人意。因此，RIC已被研究作为改善脑血管疾病结局的辅助治疗(即预防和治疗)。
证据总结。此临床问题的答案来自上述历史研究(表1)和一项专门研究RIC用于缺血性卒中管理的系统性综述。两项试点RCT评估了RIC在未接受溶栓或血栓切除术的急性缺血性卒中患者中的安全性和初步疗效(England et al., 2017; Li et al., 2018)。一项前瞻性研究专门评估了RIC在大动脉闭塞接受血栓切除术的急性缺血性卒中患者中的安全性和可行性(Zhao et al., 2018c)。一项RCT专门评估了院前RIC在也符合静脉溶栓资格的急性缺血性卒中患者治疗中的安全性和有效性(Hougaard et al., 2014)。一项最近完成的试验评估了接受静脉溶栓或血管内血栓切除术患者的RIC。一项RCT专门评估了RIC在接受颈动脉支架植入术的严重颈动脉狭窄患者治疗中的安全性和有效性(Zhao et al., 2017b)。两项小规模RCT评估了长期RIC在脑小血管疾病治疗中的有效性(Mi et al., 2016; Wang et al., 2017b)。一项观察性研究评估了RIC在单侧大脑中动脉狭窄患者中的可行性和安全性，并将数据与健康志愿者进行比较。此后，两项RCT专门评估了RIC在有症状颅内动脉粥样硬化患者中的有效性(Meng et al., 2012; Li et al., 2015; Meng et al., 2015)。一项I期研究和一项Ib期研究评估了RIC在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中的安全性和可行性，在动脉瘤线圈栓塞或手术夹闭后(Koch et al., 2011; Gonzalez et al., 2014)，另一项匹配队列研究评估了该患者群体中RIC的有效性(Laiwalla et al., 2016)。
已发表了几项研究方案：一项正在进行的研究正在调查RIC在烟雾病患者中的应用(Li et al., 2017)，而另一项正在进行的研究正在调查RIC在轻度缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者中的应用(Liu et al., 2018)。第三个多中心试验目前正在调查RIC在有症状颅内动脉粥样硬化患者中的应用(Hou et al., 2016)。除了上述已发表的研究和研究方案外，RIC预防缺血性卒中也被非特异性地评估用于在手术期间保护其他器官，如经皮冠状动脉介入治疗(Hoole et al., 2009; Davies et al., 2013; Sloth et al., 2014; Elbadawi et al., 2017)、冠状动脉旁路移植术(Hausenloy et al., 2015; Meybohm et al., 2015; Benstoem et al., 2017)以及心脏手术和外周血管手术(Desai et al., 2011; Twine et al., 2014; Zarbock et al., 2015; Garcia et al., 2016; Lotfi et al., 2016; Cho et al., 2017; Kahlert et al., 2017; Pierce et al., 2017)。
专家组建议。本节仅列出RIC用于脑血管疾病管理应用的叙述性综述，因为该领域研究数据的缺乏无法在此时制定有意义的建议。
讨论。RIC已在临床研究中广泛研究用于脑血管疾病的预防和治疗，特别是缺血类型。临床研究已证明RIC在急性缺血性卒中、颅内动脉粥样硬化、脑小血管疾病和接受支架植入术的颈动脉狭窄患者中的益处。在某些手术期间，RIC预防缺血性卒中也被非特异性地研究。尽管RIC已在颅内出血患者中进行研究，但仅对动脉瘤性蛛网膜下腔出血亚型进行了仔细检查。因此，RIC在脑内出血患者中的安全性和有效性亟待调查。最近，重复RIC被提议模仿健康个体中规律运动的效果(Zhao et al., 2018a)。由于其成本效益、易用性和良好的安全性，值得探索RIC在预防首次卒中方面的作用，以及长期重复RIC治疗在脑血管疾病管理中的潜在益处。此外，调查所有类型脑血管疾病患者的长期重复RIC将是一个优秀的新的研究目标。
临床问题VIII：脑血管疾病患者应使用哪些特定RIC方案？
背景。RIC已在脑血管疾病患者中广泛研究，但不同研究使用不同的RIC方案(Zhao et al., 2019)。临床研究中最常用的方案是单侧手臂缺血四个周期或双侧手臂缺血五个周期，每次5分钟，随后再灌注5分钟。RIC的刺激部位包括大腿和手臂，RIC治疗的持续时间从一天一次到每天两次，持续12个月不等。
证据总结。此临床问题的答案来自先前发表的研究。表1总结了不同研究中使用的RIC的详细方案。四项急性缺血性卒中研究使用了单臂袖带充气/放气4×5分钟的方案；六项研究(均由宣武医院同一研究小组进行)使用了双臂袖带充气/放气5×5分钟；两项动脉瘤性蛛网膜下腔出血研究使用了单腿袖带充气/放气4×5分钟。先前研究中最常用的袖带压力为200 mmHg，或高于收缩压20和25 mmHg(或更高)，直至脉搏消失。RIC的频率变化最大——从单次发作，每天一次持续7天和14天，到每天两次持续2周、180天、300天或1年。
建议。对于脑血管疾病患者，我们建议根据类似先前研究中使用的方案或其修改方案选择RIC方案。我们还建议将手臂用作RIC刺激部位(有条件建议，专家组共识)。
讨论
理由和实施。没有研究专门调查不同脑血管疾病患者中的RIC方案。此建议基于专家意见共识，考虑了临床经验和已完成的临床试验。我们建议RIC方案的选择应基于先前在成功临床试验中使用的方案。此外，由于RIC是一种非侵入性物理治疗且未报告严重不良事件，根据特定条件对当前RIC方案(如持续时间或RIC发作次数)进行修改也值得考虑。尽管手臂或腿部的RIC刺激可能没有差异，但腿部的RIC可能需要更高的袖带压力，导致更严重的不适，甚至可能导致深静脉血栓。因此，我们建议手臂作为更优越的RIC刺激部位。
未来研究。
当前RIC方案源于30多年前进行的缺血预处理首次实验(Murry et al., 1986)；然而，最佳RIC方案仍未定义。因此，应进行未来研究以探索各种类型脑血管疾病的最佳周期、缺血持续时间、刺激部位和RIC长度。
临床问题IX：RIC的禁忌症是什么，应审查哪些参数以确保RIC的安全性？
背景。由于肢体即使在重症监护病房也易于接触且耐受缺血良好，RIC通常在肢体上启动，进行数个短暂缺血周期后跟再灌注。缺血通常由血压袖带启动，因此程序类似于血压测量，除了缺血的持续时间。尽管RIC相对安全，但在RIC程序前应进行体格检查，若干禁忌症(包括肢体软组织损伤和骨科损伤、血压>200 mm Hg、肢体血管闭塞性合并症或静脉血栓等)可能阻碍其应用。
证据总结。此临床问题的答案来自已完成的临床研究。Meng等人(2012; 2015)排除了有任何软组织、骨科和血管损伤的患者；收缩压>200mmHg的血液病患者也被排除。在另一项研究中，Meng等人(2012; 2015)还排除了外周血管疾病患者(尤其是锁骨下动脉狭窄)。在Li的研究中，健康志愿者接受了精神和医学评估，包括体格检查、体重指数测量、血液检查和心电图(Li et al., 2015)。在蛛网膜下腔出血患者中，Koch的研究排除了有外周血管疾病病史和踝臂指数<0.7的患者，以及有任何肢体软组织、骨科或血管损伤的患者，如浅表伤口、蜂窝织炎、骨折、深静脉血栓(Koch et al., 2011)；有深静脉血栓、外周血管疾病、周围神经病变病史的患者也被排除，以及在体格检查中发现这些疾病新情况的患者(Gonzalez et al., 2014)。在Wang的研究中，排除了有明显出血障碍、药物治疗后收缩压>200 mm Hg、任何软组织或血管损伤以及可能禁忌RIC的肢体任何疾病的患者(Wang et al., 2017b)。Mi的研究还排除了有凝血功能障碍的患者(Mi et al., 2016)。Zhao的研究排除了药物治疗后未控制高血压(定义为收缩压≥200 mm Hg)、任何血管、软组织或骨科损伤(如手臂浅表伤口和骨折)以及外周血管疾病(尤其是锁骨下动脉和上肢动脉狭窄或闭塞)的患者。在急性缺血性卒中患者中(包括接受静脉溶栓和血管内治疗的患者)，未进行特定评估。
专家组建议。
对于符合RIC条件的患者，我们建议在启动任何RIC程序前应进行肢体的体格检查和血管超声检查(有条件建议，专家组共识)，前提是必要设备可用。如果存在未澄清的安全隐患，建议采用更严格的排除标准。对于可能妨碍启动组织程序的创伤或缺血性损伤和肢体畸形患者，我们建议不应使用RIC(有条件建议，专家组共识)
讨论
理由。在历史研究中，未提出RIC程序前的临床检查。此问题的建议基于根据历史研究的排除标准和临床经验的专家意见共识。
实施。我们建议应对所有RIC候选者进行体格检查。体格检查应包括血压测量和双侧桡动脉和足背动脉脉搏检查、肢体皮肤和软组织损伤检查，以及识别任何肢体畸形或任何其他异常状况。体格检查的目的是排除任何软组织损伤、肢体骨科损伤以及药物治疗后血压>200 mm Hg的患者。应进行血管超声以检测任何血管闭塞性合并症或静脉血栓。此外，在动脉闭塞或狭窄高风险和肢体缺血患者中，检查应包括静脉血栓、动脉狭窄、斑块和血管异常。
临床问题X：应选择哪种设备执行RIC程序？
背景。RIC的潜在临床价值在Przyklenk及其同事发现该现象后变得清晰(Przyklenk et al., 1993)。自该出版物以来，已使用各种方法进行许多临床研究来诱导RIC，包括手动RIC与血压计和自动设备。
证据总结。回答此临床问题所咨询的证据来自历史临床研究，用于诱导RIC的方法及其方案总结在表1中。宣武医院研究小组使用自动设备(由北京仁桥心脑血管疾病预防控制机构开发)来诱导单侧或双侧手臂RIC；其多项研究中使用了RIC和假RIC设备(Meng et al., 2012; Hess et al., 2015; Li et al., 2015; Meng et al., 2015; Mi et al., 2016; Wang et al., 2017b; Zhao et al., 2017b)。在Li和England的急性缺血性卒中患者研究中，手动RIC是通过使用标准上臂血压袖带诱导的(England et al., 2017)。在Hougaard的研究中，RIC是通过使用CellAegis Devices Incorporated生产的自动设备诱导的(Hougaard et al., 2014)。在蛛网膜下腔出血患者中，作者也使用标准血压袖带手动诱导RIC(Koch et al., 2011; Gonzalez et al., 2014)。
专家组建议。
我们建议RIC程序应通过使用自动设备或手动血压袖带执行(有条件建议，专家组共识)。
讨论
理由。使用放置在手臂或腿部并充气至200 mmHg(或高于收缩压一定程度的mmHg)的标准血压袖带的手动RIC可能是RIC方法的最简单原型。目前，几家公司已开发出便于RIC应用的自动设备。理论上，如果操作正确，手动RIC的效果应与自动设备诱导的效果相同。
实施。在临床实践中，手动RIC既不切实际又成本高昂，因为它需要专人确保在40分钟或更长的治疗期内应用特定的充气/放气周期算法。自动系统更可取，特别是对于高危人群(例如急性缺血性卒中患者)，他们通常在非常短的时间内在多个物理位置(救护车、急诊科和导管实验室)接受许多治疗。
未来研究。至少有四家初创公司已着手开发自动RIC设备(Garratt and Leschinsky, 2017)。其中两种设备已用于脑血管疾病患者。加拿大的CellAegis Device, Inc开发了一种名为autoRIC的设备，该设备于2012年在欧洲获得市场批准，2013年在加拿大获得市场批准，用于接受原发性经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者。在中国，北京仁桥心脑血管疾病预防控制机构开发了一种名为DoctorMate或宣益通的设备。该设备已获得中国FDA批准，并于2016年在中国获得市场批准，用于脑血管疾病管理。未来，应为不同的临床环境(如救护车、急诊科、手术室、病房和家庭)开发不同的自动RIC设备。对于慢性RIC的应用，如果自动设备能附带干预依从性监测将很重要。
临床问题XI：RIC之后会发生哪些不良事件？
背景。与药物治疗不同，RIC是一种物理治疗，可以使用标准血压袖带诱导。因此，RIC与药物相互作用的可能性较小，且对肝脏和肾脏的正常功能影响较小。然而，单侧或双侧肢体动脉持续5分钟的闭塞可能令人不适并影响血流动力学，动脉的重复闭塞和再灌注也可能导致肢体局部组织损伤。
证据总结。此临床问题的答案来自历史临床研究。Li的研究评估了RIC在健康志愿者和颅内动脉粥样硬化患者中的安全性；在患者和健康志愿者中，RIC均耐受良好，无任何并发症，对缺血前臂和大脑的组织氧合指数或大脑中动脉的平均流速无显著影响(Li et al., 2015)。然而，在健康志愿者中，RIC程序完成30分钟后，舒张压(73.4±7.6 mmHg对比68.3±8.2mmHg；p=0.031)和心率(73.5±8.3 bpm对比68.4±9.1 bpm；p=0.027)与基线相比显著降低。在Meng的颅内动脉粥样硬化患者研究中，在300天长的重复压力袖带应用期间，未报告局部皮肤或血管病变(Meng et al., 2012)。在Meng的另一项关于RIC在八九十岁患者中应用的研究中，16.7%的患者抱怨轻微不适，但他们耐受了治疗。在研究的前30天内，3例观察到短暂散在瘀点(Meng et al., 2015)。未观察到瘀斑、触痛、水肿、皮肤破损或其他皮肤病变。在RIC期间或180天RIC结束时，血管超声未检测到深静脉血栓。
在Hougaard的院前RIC研究中，未报告与RIC相关的不良事件(Hougaard et al., 2014)。在England的发病24小时内急性缺血性卒中患者研究中，无与程序相关的严重不良事件，RIC对中心血压、平均动脉压、动脉顺应性、Buckberg指数或同侧大脑中动脉血流无显著影响(England et al., 2017)。在Li的发病72小时内急性缺血性卒中患者研究中，一名患者在袖带接触部位显示小皮下出血，但在重复RIC期间血压、平均速度或搏动性和心率无显著变化(Li et al., 2018)。在接受血栓切除术的急性缺血性卒中患者中，Zhao等人(2018c)发现，没有患者经历与RIC相关的严重不良事件，颅内压、颅内灌注压、平均动脉压、心率、大脑中动脉峰值收缩流速和搏动指数在肢体缺血前、期间或后均无显著变化。
在Koch的蛛网膜下腔出血患者研究中，未观察到神经血管损伤的客观迹象，且无受试者在治疗肢体中出现皮肤破损、持续变色或温度或脉搏差异(Koch et al., 2011)。尽管在三名患者中发现了深静脉血栓，但只有两名有症状，包括一名在RIC进行手臂和另一名在条件腿对侧的腿部。重要的是，作者得出结论，这些与RIC干预无关。在Gonzalez的蛛网膜下腔出血患者研究中，无患者发展为有症状的深静脉血栓、瘀伤或与RIC程序相关的损伤，生命体征和额外监测数据的分析未显示任何重复测量方差分析治疗的统计学显著变化(Gonzalez et al., 2014)。
在接受颈动脉支架植入术的患者中，Zhao报告称RIC程序以高依从率(98.41%)完成，但六名受试者因重复压力袖带应用而出现手臂皮肤瘀点(Zhao et al., 2017b)。未观察到瘀斑、触痛、水肿、皮肤破损或其他皮肤病变。在脑小血管疾病患者中，Mi和Wang未报告RIC后的任何不良事件(Mi et al., 2016; Wang et al., 2017b)。
专家组建议。本节仅是RIC用于脑血管疾病管理临床应用的叙述性综述；因此，不需要建议。
讨论
在脑血管疾病患者中，RIC耐受良好，即使应用于危重患者群体或连续应用1年。未报告与RIC相关的严重不良事件。最常见的不良事件是袖带接触部位或缺血前臂的皮肤瘀点或轻度皮下出血；这些不良事件似乎不会造成任何有害影响，并在一周或两周内消失。几项研究使用不同方法在不同患者群体中评估了RIC对患者血流动力学的影响，所有结果一致表明RIC对血压、颅内压、颅内灌注压、大脑中动脉血流速度或血流动力学的其他参数无影响。因此，RIC与改变血流动力学的外部反搏不同(Manchanda and Soran, 2007; Yang and Wu, 2013)。相反，RIC通过其他机制发挥其保护作用，对脑血流动力学无显著影响。然而，一项健康志愿者研究发现RIC后舒张压和心率显著降低。其他研究未报告此现象；因此，需要进一步调查以确定此现象是由偏倚还是RIC本身引起的。需要注意的是，Cochrane系统性综述报告RIC用于预防和治疗缺血性卒中未报告与RIC程序相关的严重不良事件(Zhao et al., 2018b)。在蛛网膜下腔出血患者中，一项研究报告深静脉血栓是一个关注点。尽管作者坚称此不良事件与RIC干预无关，但在深静脉血栓高风险患者中，使用RIC时应谨慎。
总结
这些临床实践指南代表了我们对RIC用于脑血管疾病管理效用的最新证据的集体综合。该指南提供了与小组提出的每个问题相关的若干临床建议(图1)。尽管基于先前使用严格方法学发表的研究制定了五项建议，三项建议基于专家意见共识，但必须指出，后者的一些建议基于少量低效力临床研究。因此，未来更高质量的研究可能会改变这些建议。
图1：脑血管疾病患者使用远程缺血调节的管理。RIC，远程缺血调节；AIS，急性缺血性卒中；CSVD，脑小血管疾病；sICAS，有症状颅内动脉粥样硬化；CAS，颈动脉支架植入术；SAH，蛛网膜下腔出血。
注：RIC方案基于当前证据推荐，但最佳RIC方案仍未定义。未来研究可能会改变推荐的RIC方案。
*体格检查包括血压测量和双侧桡动脉和足背动脉脉搏检查、肢体皮肤和软组织损伤检查，以及检测任何肢体畸形或任何其他异常状况。
**血管超声检查指肢体的动脉和静脉血管；检查应包括静脉血栓、动脉狭窄、斑块和血管异常。
***将使用RIC的SAH患者应接受线圈栓塞或开放手术。
由于其非侵入性性质和出色的安全性，RIC的使用在缺血性和出血性脑血管疾病的广泛临床管理中提供了希望。然而，迫切需要更多研究，包括调查确切的潜在机制和确定最佳RIC方案。更重要的是，临床医生和研究人员在实施RIC时应对患者不适、短暂散在瘀点和其他潜在不良事件保持谨慎。最后，在启动RIC程序前，必须进行一系列临床检查(如体格检查和血管超声检查)。
资金支持
纪勋明得到中国国家重点研发计划(No. 2017YFC1308400)、长江学者计划(No. T2014251)、中国国家自然科学基金(81801313和81620108011)以及北京医院管理局临床医学发展专项资助(ZYLX201706)的支持。
Derek Hausenloy得到英国心脏基金会(FS/10/039/28270)、英国国家健康研究所伦敦大学学院医院生物医学研究中心、新加坡杜克-国立大学医学院、新加坡卫生部国家医学研究理事会临床科学家-高级研究员计划(NMRC/CSA-SI/0011/2017)和协作中心资助计划(NMRC/CGAug16C006)以及新加坡教育部学术研究基金二级(MOE2016-T2-2-021)的支持。本文基于COST Action EU-CARDIOPROTECTION CA16225的工作，该工作得到COST(欧洲科学合作组织)的支持。
【全文结束】
