左侧：健康脑组织的神经纤维以品红色显示，支持细胞（胶质细胞）以绿色显示。右侧：缺乏PI31的神经元肿胀受损。胶质细胞被激活并增大，试图清除细胞间的错误连接。来源：Steller实验室
尽管与阿尔茨海默病和帕金森病相关的蛋白质团块在一个多世纪前就被发现，但研究人员仍然基本上无法阻止它们形成或从大脑中清除它们。尽管各种疗法已经针对tau蛋白缠结、β-淀粉样蛋白斑块和路易小体等著名聚集体，但没有一种能有效阻止疾病进展。
洛克菲勒大学斯特兰格细胞凋亡与癌症生物学实验室的赫尔曼·斯泰勒及其团队长期以来一直致力于了解细胞的蛋白质降解机器（称为蛋白酶体）是如何被调控的。他的实验室发现，一种称为PI31的转运蛋白将蛋白酶体从神经元胞体长距离运输到突触。当这一系统失效时，突触处的降解能力会减少，本应被清除的蛋白质会积累。结果，突触通信中断，蛋白质团块形成，神经元健康状况恶化。
现在，《自然通讯》上发表的一项新研究（由伦敦大学学院的研究人员领导，斯泰勒实验室参与）已经确定了PSMF1基因（产生PI31的基因）的突变，这些突变导致蛋白质功能异常。此外，科学家证明这些突变导致一系列严重的、非常早发型的神经系统疾病。
"根据模式生物的研究，我们最初提出，蛋白酶体运输不足会导致突触处蛋白酶体的局部短缺，这可能是与年龄相关的神经元退化的根本原因，"斯泰勒说。"这项新研究是一个极其重要和令人兴奋的进展，因为它为PI31蛋白酶体运输机制的临床相关性提供了直接证据。"
运输功能障碍的作用
斯泰勒关于PI31的研究可以追溯到大约15年前，当时他的实验室发现PI31增强蛋白酶体的活性并处理其运输物流，从而调控它们在不同神经元区室中的分布。
神经元高度极化，具有从细胞体延伸很长距离的相互连接的纤维。为了使脑细胞能够正常相互交流，蛋白质在突触处不断制造和降解。2019年，斯泰勒的实验室发现，敲除产生PI31的PSMF1基因会导致突触功能障碍和神经元退化。而在2025年，研究人员发现，在动物模型中，增强PI31可以防止神经元退化并恢复突触功能。
"总的来说，我们的工作表明，衰老和患病大脑中突触的进行性衰竭是由于关键突触功能蛋白质的局部降解受损所致，"斯泰勒说。
一种新的治疗方法
在目前的研究中，伦敦大学学院第一作者弗朗西丝卡·马格里内利和她的同事们检查了来自18个不同种族背景家庭的25名个体的遗传学，发现PSMF1突变与从婴儿期到成年期的各种严重甚至致命的神经系统疾病有关。
作为这项研究的一部分，斯泰勒实验室的博士后研究员何塞·罗德里格斯在动物模型中探究了这些突变的病理后果。他发现PI31缺乏导致运动和行为问题，随后是神经退行性变。
"弗朗西丝卡的研究是开发新治疗策略以保护衰老和患病大脑认知功能的重要一步，"斯泰勒说。"在我看来，定义神经退行性疾病的蛋白质聚集体是这些疾病的后果，而不是主要原因。因此，增强突触处的蛋白酶体活性有望确保清除所有不需要的蛋白质，斑块将永远不会形成。"
提供方：洛克菲勒大学
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