在这次采访中，Atlantia Clinical Trials的CEO兼联合创始人Andrea Doolan描述了一个将视频胶囊内镜技术应用于益生菌研究的案例研究。Andrea描述了非甾体抗炎药（NSAIDs）与受试者微生物群变化之间的联系及其显著影响，然后详细探讨了临床试验本身。
临床试验的目的是调查益生菌菌株减轻和/或逆转长期低剂量非甾体抗炎药引起的十二指肠黏膜组织恶化的可能性，通过健康志愿者的视频胶囊内镜进行评估。随后对结果进行了评估，并为该领域未来的发展得出了若干结论。
请概述非甾体抗炎药如何与微生物群变化相关联
非甾体抗炎药（NSAIDs）在全球范围内广泛使用，既作为处方药也作为非处方药。然而，低剂量的NSAIDs与胃肠道损伤有关。活细菌配制成的益生菌可能提供一种安全的替代方法，以预防或至少减少NSAIDs如阿司匹林的负面影响。鉴于这种对微生物群组成的有害变化，以及对黏液和内皮组织的直接影响，这可能会增加关节病患者使用NSAIDs的风险。
目前临床试验的赞助商假设，针对微生物组宿主相互作用的干预可能提供一种有吸引力的预防策略。当前的临床试验是一个临床开发计划中的第一步，旨在将含有选定菌株的产品推向市场，该产品能够减轻和/或逆转NSAIDs引起的小肠损伤、胃肠道症状和NSAIDs使用者的症状。
赞助商选择菌株的依据是某些双歧杆菌的抗炎特性，以及实验前临床证据表明双歧杆菌在NSAIDs相关观察中的作用，以及未发表的前临床筛选数据。试验概述了建立一个临床模型，以评估ASA给药后小肠损伤的定量和时间分辨诱导。益生菌细菌已显示出对肠道炎症的潜在治疗效果，而赞助商是一家世界一流的创新公司，专注于将治疗方法推向市场。
他们之前进行了多次体外筛选试验，以表征大约200种不同的菌株。根据体外特性选择了五种菌株。然后在结肠炎包裹模型中测试了这五种菌株，最终选择了一种菌株用于本研究。赞助商需要一个经验丰富的研究伙伴来评估小肠黏膜组织的恶化情况，但为了克服伦理负担，他们需要一种侵入性较小的方法。
临床试验的主要目标是什么？
主要目标是调查益生菌菌株减轻和/或逆转长期低剂量非甾体抗炎药引起的小肠黏膜组织恶化的可能性，通过健康志愿者的视频胶囊内镜进行评估。
此外，另一个目标是调查益生菌菌株减轻和/或逆转长期低剂量非甾体抗炎药引起的胃肠道症状的能力，通过溃疡数量曲线下面积和胃肠道症状评分曲线下面积进行评估。还重要的是要调查共用益生菌菌株对血液和粪便样本中多种一般肠道屏障功能生物标志物变化的影响。
此外，还建立了一个临床挑战模型，以调查益生菌菌株在健康人体胃肠道中减轻和/或逆转恶化的可能性。
什么是胶囊内镜，在这里是如何使用的？
恶化是由一种常用的化学试剂诱导的，该试剂对小肠具有公认的恶化作用。对于主要终点，我们使用了胶囊内镜测试来评估小肠损伤。胶囊内镜已在《美国胃肠内镜学会》的技术状态评估报告中进行了审查，现在已成为评估胃肠道出血的金标准——其使用指征正在不断扩大。当前用途包括探索和监测肠病病理学，如克罗恩病、息肉、小肠恶性肿瘤和药物引起的黏膜损伤。
胶囊内镜通常是一种安全且耐受性良好的程序。Atlantia拥有一个在管理这些技术方面非常专业的团队，非常适合赞助商。该试验是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照、两臂平行组试验，涉及健康的成年志愿者。它调查了每日摄入益生菌菌株或安慰剂时，同时每日摄入300毫克阿司匹林的效果。试验按照《赫尔辛基宣言》现行版本和国际协调会议良好临床实践的要求进行。
试验的持续时间和设计是什么？受试者有哪些要求？
试验包括两周的导入期，随后是六周的干预期，在此期间同时给予益生菌或安慰剂和非甾体抗炎药。六周后，再给予益生菌或安慰剂两周，以调查益生菌在长期使用非甾体抗炎药后的肠道愈合潜力。受试者总共参与了10周的试验，包括导入期。
在整个试验过程中，指示受试者保持其习惯的生活方式，包括饮食、体育活动和睡眠习惯。从筛选访问开始到研究结束，禁止摄入益生菌产品以及含有益生菌的食物和食品补充剂。通过视频胶囊内镜以及粪便和血液样本中的间接生物标志物评估小肠黏膜恶化情况。
受试者还填写了GS或S胃肠道症状评分问卷，以评估胃肠道症状和疼痛。每位受试者在八周干预期间接受了六次视频胶囊内镜检查。胶囊内镜被认为是一种相关且可接受的方法，用于评估由低剂量阿司匹林引起的轻度和重度肠道损伤，测量指标为曲线下面积。
2017年7月至10月期间，共有109名受试者被筛选出合格，其中75人被纳入并随机分组。在75名随机分组的受试者中，有9人在干预期间退出，因此共获得了66名受试者的疗效数据；活性组35人，安慰剂组31人。各组在基线参数上总体相似，包括性别分布、年龄、BMI和血压。两种组别的ASA和试验产品的依从性总体非常高。
试验的重要发现是什么？
这项临床试验达到了其主要终点，在八周干预期间，Bif195组的曲线下面积得分显著低于安慰剂组，这是通过VCE捕获的。
此外，试验达到了次要终点，在干预期间，Bif195组的溃疡数量曲线下面积也显著低于安慰剂组。其他次要终点没有达到统计学显著性，除了粪便钙卫蛋白，其在治疗组中显著低于安慰剂组。
ASA和试验产品总体上都被受试者很好地耐受。在安全性分析数据集中，共有22名不同受试者报告了32起不良事件。其中12起不良事件来自Bif195组，20起来自安慰剂组。没有不良事件与Bif摄入有关，而总共有10起不良事件被认为与ASA摄入有关，这是由首席研究员评估的。两个干预组之间与ASA相关的不良事件数量没有差异。
所有粪便样本的DNA测序显示，Bif195组受试者的粪便样本中双歧杆菌短双歧杆菌的数量在随机化后有所增加，相比之下，安慰剂组则没有增加，这证实了试验产品的依从性。
Bif195干预并未导致特定微生物分类群丰度的显著变化，也未导致整体微生物组组成的变化。血清PGE2和TXB2浓度在ASA摄入期间显著下降，并在最后两周的恢复期内恢复到基线水平。Bif195干预对这些数据集没有显著影响。
从这些发现中可以得出什么结论？
试验结果表明，Bif195在健康志愿者中对六周ASA挑战引起的小肠损伤提供了显著且客观可验证的保护。Bif195对NSAIDs相关小肠损伤的有效性可能部分解释了NSAIDs相关小肠损伤与NSAIDs相关胃病之间的发病机制差异，其中酸和胃蛋白酶是NSAIDs胃病的主要腔内攻击因素，而胆汁和细菌是NSAIDs关节病的腔内因素。
尽管在实验动物中的前期研究令人鼓舞，但之前在人类中进行的关于NSAIDs关节病的益生菌试验结果并不一致。已知某些双歧杆菌菌株可以增强肠道上皮层，并调节局部免疫炎症反应，还能与潜在的细菌攻击者竞争。
目前正在研究双歧杆菌介导的小肠上皮损伤保护的分子细节，其中一个候选因子是与纤毛相关的蛋白质tadE，它在口服摄入双歧杆菌短双歧杆菌后对宿主结肠上皮细胞具有增殖效应。
这似乎是所有双歧杆菌短双歧杆菌的特征，并支持在本试验中选择该菌株。试验的主要和第一个次要疗效标准均得到满足，从而突显了Bif195共治疗在未来预防慢性ASA使用引起的隐匿或明显小肠关节病人群中的潜力。
虽然之前的研究所描述的是NSAIDs引起的胃损伤，但我们认为这是首次记录ASA诱导和逆转小肠损伤的详细时间分辨动力学的试验。
该数据集显示，在六周每日ASA摄入期间，通过VCE观察到损伤逐渐增加，并在两周恢复期内部分恢复到基线水平。此外，小肠触觉分层清楚地表明，ASA诱导的关节病主要是局部现象。这一位置与Bif195干预对溃疡的主要影响位置相吻合，进一步突显了该菌株保护性干预的潜力。
该试验对该领域的更广泛影响是什么？
在该试验中采用连续胶囊内镜检查的策略使我们能够在动态环境中获得足够的灵敏度，以观察到显著效果，其中损伤形成和愈合同时存在。因此，它代表了一种比通常采用的干预前后试验设计更为优越和灵敏的评估形式。
有趣的是，粪便微生物组分析显示，变化仅限于Bif195组中双歧杆菌短双歧杆菌总数的显著增加。这些数据进一步证明，在微生物干预策略方面，靶向微生物组可以在不引起整体微生物群体结构重大改变的情况下具有临床疗效。我们的六周ASA挑战模型在GSRS问卷和损伤生物标志物（包括血液中的IFFA和血液及粪便中的钙卫蛋白）方面产生了轻微反应。
在该试验中密切监测不良事件表明，每日口服Bif195是安全的，且无副作用。还需要进一步的临床试验来测试该菌株在其他环境和人群中（如ASA的慢性使用者）是否有临床意义。
尽管令人鼓舞，但目前的临床试验在转化为现实生活临床设置方面存在局限性。在健康志愿者中进行的相对较短期的挑战是为了概念验证，依赖于高于最常用的心血管疾病一级预防剂量的ASA。然而，所使用的剂量在市场上是可以随意购买的。
值得注意的是，最近的一份报告建议，目前的心脏保护剂量的ASA可能是不足的，并推荐基于每公斤体重毫克数的剂量。由于我们的曲线下面积方法和从六个不同访视点获得的数据拟合曲线，对于只有基线数据的退出受试者无法进行数据插补。因此，必须承认，需要长期干预临床试验来确认Bif195在更大意向治疗人群中（如服用较低剂量ASA的心血管疾病预防慢性用户）是否具有长期临床疗效。
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