新型因子XIa抑制剂类抗凝血剂的研究之路充满挑战，因为milvexian在急性冠脉综合征和asundexian在心房颤动（AF）的临床试验均告失败。但随着asundexian的OCEANIC-STROKE试验公布积极的初步结果，第三次尝试可能在心血管领域奏效。
更多细节在即将召开的国际中风大会公布针对非心源性栓塞性中风的二级预防的3期试验结果前仍处于保密状态。
"我可以告诉你的是，这项研究同时达到了疗效和安全性的结果，这有可能真正改变我们预防中风的方法，"人口健康研究所的主要研究者麦克·夏尔马博士（Mike Sharma, MD）表示。
"我认为这为中风的二级预防带来了改变，提供了一个全新的方向和长期治疗方案，"德克萨斯州奥斯汀港口健康（Harbor Health）的联合创始人兼首席医疗官克莱·约翰斯顿博士（Clay Johnston, MD, PhD, MPH）表示赞同，他也是milvexian的LIBREXIA-STROKE试验执行委员会的联合主席。
剂量问题
asundexian和milvexian均为研究中的口服小分子因子XIa抑制剂。目前大多数处方的直接口服抗凝血剂阻断因子Xa，虽然疗效很高，但仍存在显著的出血风险。因此，人们继续寻求可能更安全的抗凝血剂。
积极和消极的OCEANIC试验使用了相同的asundexian剂量：每日50毫克。
"我认为具有讽刺意味的是，该剂量在OCEANIC-AF试验中失败了，但在OCEANIC-STROKE试验中似乎取得了成功，"加拿大安大略省汉密尔顿麦克马斯特大学医学、生物化学和生物医学科学教授，以及血栓与动脉粥样硬化研究所执行主任杰夫·威茨博士（Jeff Weitz, MD）对《Medscape医学新闻》表示。
韦尔·康奈尔医学院和康奈尔大学医学事务教务长罗伯特·A·哈林顿博士（Robert A. Harrington, MD）对《Medscape医学新闻》表示，asundexian的剂量不足可能是OCEANIC-AF研究失败的部分原因。"这当然是一个值得考虑的假设，因为asundexian的房颤研究因伤害而停止——与艾多沙班相比结果更差——而milvexian的房颤研究仍在继续。"
LIBREXIA-AF正在测试每日两次、每次100毫克的milvexian。威茨表示，每日两次给药milvexian可以降低峰谷浓度差异。
在OCEANIC-AF试验中，与艾多沙班相比，asundexian的出血风险较低。同样在加拿大麦克马斯特大学和汉密尔顿卫生科学中心担任中风项目主任的夏尔马表示，如果asundexian展现出与艾多沙班相似的疗效，"那对医生和患者来说将是一个非常有吸引力的选择。"
夏尔马表示："我们最大的收获之一是中风是不同的：非心源性栓塞性中风与心房颤动不同，心房颤动又与深静脉血栓形成（DVT）不同。"因此，从心房颤动或深静脉血栓形成研究中推断剂量到其他疾病可能不是最佳策略。
参与milvexian研究的哈林顿表示："因子XI/XIa抑制在某些条件下可能有效，而在其他条件下可能无效。"
另一项主要试验LIBREXIA-ACS在3期阶段提前停止，因为在中期分析后确定其不太可能达到主要疗效终点。在该试验中，milvexian的剂量为每日两次、每次25毫克。
约翰斯顿表示，没有出现新的安全问题，这就是为什么LIBREXIA-STROKE和LIBREXIA-AF仍在继续。预计结果将在2026年底公布。
艾多沙班是标杆
不同的研究结果引发了一个问题：比较对象——中风试验中的安慰剂和心房颤动试验中的艾多沙班——是否在OCEANIC研究中造成了差异。
哈林顿指出，艾多沙班在心房颤动治疗中非常有效。"因此，开发一种新的抗凝血剂的挑战在于，新药必须至少与一种非常好的中风预防抗凝血剂一样有效。"
夏尔马表示，艾多沙班是全球心房颤动治疗的首选药物。它也可能很快以更便宜的仿制药形式上市。两种仿制药形式于2019年获得FDA批准，但由于专利诉讼，上市时间被推迟。
威茨表示："艾多沙班是一种相对便宜、非常有效且安全的抗凝血剂，因此要将其从主导地位上推下来并不容易。与艾多沙班正面竞争要困难得多，我认为在OCEANIC-AF试验中我们看到了这一点。"
价格现实检查
即使因子XI/XIa抑制剂在疗效和/或安全性方面表现更好，临床接受度、成本和保险报销仍需考虑。
威茨表示："如果一种药物更有效更安全，我认为它会获得报销，但如果它只是疗效不劣于艾多沙班但更安全，那么它需要安全多少，支付方才会说：我愿意为这种药物支付比艾多沙班高10倍的费用？"
约翰斯顿预测，基于OCEANIC-STROKE试验的预期主要结果，asundexian将"具有开创性"。"它要么因为高价格而缓慢地具有开创性，要么在二级中风预防领域迅速具有开创性。"
未来可能性
OCEANIC-AF和LIBREXIA-ACS的失败使凝血专家对因子XI/XIa抑制剂类非常担忧。"但随后，OCEANIC-STROKE出现了积极结果，"约翰斯顿说。"所以这确实改变了你对未来可能面貌的整个想法。"
其他正在开发的因子XIa抑制剂包括注射用单克隆抗体abelacimab和REGN750802097-5。威茨说，抗体的问题是"就像开关一样。要么开要么关。要开启，你必须在血液循环中有足够的抗体来真正饱和所有因子XI"。为了达到这一点，它们每月给药一次。"如果你有一种可以每天给药一次或两次的小分子，它可能比注射剂更可取，"他说。
此外，还有降低因子XI水平的反义寡核苷酸和小干扰RNA。
Abelacimab正在LILAC试验中针对被认为不适合口服抗凝治疗的高风险心房颤动患者进行研究。"如果与安慰剂相比，abelacimab不能降低中风风险，那么它们基本上就出局了，"威茨说。"到目前为止，独立数据监测委员会尚未关闭该研究。"
约翰斯顿预测，因子XI/XIa抑制剂最终可能证明在中风二级预防之外也有用，特别是对于那些有直接口服抗凝剂禁忌症的人群，"如果出血风险消失，将有一大群人受益。"
关于这些抑制剂的任何额外临床适应症，约翰斯顿补充道："我们将在未来一到一年半内开始了解。"
与此同时，OCEANIC-STROKE试验的主要结果将于2026年2月5日上午11:15-11:27（美国中部时间）在新奥尔良的国际中风大会（ISC）上公布。方法论文已在线发表在《欧洲中风杂志》上。
OCEANIC试验由拜耳健康护理公司（Bayer HealthCare）资助。LIBREXIA研究由百时美施贵宝公司（Bristol Myers Squibb Company）资助。夏尔马披露曾担任拜耳、再生元（Regeneron）和安索斯（Anthos）的顾问，本研究的研究资金来自拜耳并支付给其机构，以及来自BMS和强生（Janssen）的研究资金。威茨披露他曾担任拜耳健康护理公司、百时美施贵宝、强生制药和诺华制药公司的顾问或顾问。作为milvexian研究的执行委员会主席，哈林顿的专业工作由强生与斯坦福大学之间的研究合同以及斯坦福大学与韦尔·康奈尔大学的分包合同覆盖。约翰斯顿报告作为LIBREXIA-STROKE试验执行委员会的联合主席获得了报酬。
德米安·麦克纳马拉是Medscape医学新闻的自由撰稿人。他于2018年至2024年全职为Medscape和WebMD工作。麦克纳马拉拥有化学学士学位和科学、健康和环境报道/新闻学硕士学位。他在迈阿密的家中办公，身边有一只100磅的巧克力拉布拉多犬，工作时会在他的桌子下打鼾。
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