口服司美格鲁肽获批降低心血管事件风险Oral Semaglutide Approved to Reduce the Risk of Cardiovascular Events | Pharmacy Times

美国食品药品监督管理局(FDA)已批准口服司美格鲁肽用于降低2型糖尿病(T2D)患者主要不良心血管事件(MACE)的风险。

口服司美格鲁肽(Rybelsus；诺和诺德公司)是市场上首个也是唯一获批的口服胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。它被批准用于治疗成人2型糖尿病(T2D)，通过在胰腺中减少胰高血糖素分泌并以葡萄糖依赖方式增加胰岛素分泌来发挥作用。除降低糖化血红蛋白(HbA1C)外，口服司美格鲁肽还具有减重益处，这归因于其对延缓胃排空和增加大脑饱腹感的作用。该药物提供2种剂型(R1和R2)，每种剂型有3种剂量规格(3 mg、7 mg和14 mg；以及1.5 mg、4 mg和9 mg)。

GLP-1受体激动剂及GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)双受体激动剂是2型糖尿病成人患者的一线治疗选择之一。除降低HbA1c外，许多注射用GLP-1和GLP-1/GIP双受体激动剂还具有额外适应症，包括心血管风险降低(注射用司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽)、肥胖(注射用司美格鲁肽、利拉鲁肽和替尔泊肽)、慢性肾病(CKD；注射用司美格鲁肽)、阻塞性睡眠呼吸暂停(替尔泊肽)以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(注射用司美格鲁肽)。

2025年10月，FDA基于3期司美格鲁肽心血管结局(SOUL)试验(NCT03914326)结果，批准口服司美格鲁肽(R1剂型)用于降低伴有或不伴有已确诊心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要不良心血管事件(MACE)风险。此项批准使口服司美格鲁肽成为一种有竞争力的治疗选择，特别是对不愿或抗拒使用注射剂的患者。

试验概述

SOUL是一项双盲、安慰剂对照、事件驱动的优效性试验，旨在评估口服司美格鲁肽在患有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、慢性肾病(CKD)或两者的2型糖尿病患者中的疗效。主要终点是MACE(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风的复合终点)，次要终点包括主要肾脏疾病事件(心血管死亡、肾脏相关原因死亡、估算肾小球滤过率[eGFR]较基线持续降低>50%、eGFR持续<15 mL/min/1.73 m²、开始长期肾脏替代治疗包括透析或移植的复合终点)、心血管死亡和主要不良肢体事件，这些终点按首次事件发生时间的层级顺序进行测试。

研究从2019年6月持续至2021年3月。研究纳入50岁及以上、HbA1C为6.5%至10%、且至少患有以下一种疾病的2型糖尿病成人患者：冠状动脉疾病、脑血管疾病、有症状的外周动脉疾病或慢性肾病(eGFR<60 mL/min/1.73 m²)。参与者以1:1比例随机分配，接受每日一次口服司美格鲁肽或匹配安慰剂治疗，同时继续标准治疗。对于接受口服司美格鲁肽的参与者，起始剂量为3 mg，逐步增加至7 mg，然后增至14 mg，并维持此剂量至试验结束。两组均被指示在早晨空腹时用不超过120 mL水服用1片，并在服用食物、饮料或其他口服药物前等待至少30分钟。

共有9650名参与者被随机分配至治疗组(每组4825人)。参与者平均年龄为66.1±7.6岁，28.9%为女性。此外，70.7%有心血管疾病史，42.4%有慢性肾病史。平均随访时间为47.5±10.9个月，9495名参与者(98.4%)完成了试验。

主要终点在口服司美格鲁肽组579名参与者(每100人年3.1例事件)和安慰剂组668名参与者(每100人年3.7例事件)中发生(95% CI，0.77-0.96；P = 0.006)。心血管死亡(95% CI，0.80-1.09)和非致死性中风(95% CI，0.70-1.11)未显示统计学显著性；然而，口服司美格鲁肽组4%的参与者发生非致死性心肌梗死，而安慰剂组为5.3%(95% CI，0.61-0.89)，具有统计学显著性。层级中的第一个次要终点(主要不良肾脏疾病事件)在司美格鲁肽组403名参与者(每100人年2.1例事件)和安慰剂组435名参与者(每100人年2.3例事件)中发生(95% CI，0.80-1.05；P = 0.19)。由于第一个次要终点无统计学显著性，层级中其他终点未进行显著性检验。试验期间未发现新的安全性问题。

口服GLP-1在治疗中的地位

众所周知，2型糖尿病是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素，管理这一危险因素可预防或延缓该人群中动脉粥样硬化性心血管疾病的发展。目前具有降低HbA1C和动脉粥样硬化性心血管疾病双重疗效的GLP-1和GLP-1/GIP激动剂仅以注射形式提供，这限制了可从该治疗选项中获益的潜在患者群体。对于无论是否存在动脉粥样硬化性心血管疾病，都具有动脉粥样硬化性心血管疾病风险降低疗效的2型糖尿病患者而言，口服选择优于恐针患者，并可缓解处方者对注射给药的担忧，尤其是在手部灵活性问题或其他可能限制活动能力的神经系统疾病的患者中。此外，无论给药频率如何，患者通常更倾向于每日一次口服治疗而非每周一次注射。最近的数据显示，口服司美格鲁肽的停药率低于使用注射用司美格鲁肽的患者，且依从率更高。

尽管口服司美格鲁肽为不愿接受注射的患者提供了有利选择，但它也并非没有局限性。最显著的是，它必须用不超过4盎司(约118毫升)的水服用，空腹至少30分钟前不能进食或饮用任何食物或饮料，并与其他药物间隔使用。服用具有类似指导的其他药物的患者(例如甲状腺药物、双膦酸盐和质子泵抑制剂[PPIs])将难以维持此给药方案，需要额外的教育来维持每种药物的适当给药。

随着口服司美格鲁肽的最新更新，可能会有更多患者从注射用GLP-1和GLP-1/GIP剂型转换。目前的指导建议，对于已开始注射用司美格鲁肽治疗且剂量为0.5 mg的患者，可在最后一次注射后1周开始转换为R1剂型的口服治疗，剂量为7 mg或14 mg。其他注射用GLP可根据研究间接比较收集的相对剂量转换为口服司美格鲁肽。需要进一步数据来确定口服司美格鲁肽的R2剂型是否将显示类似益处。

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