耶鲁大学的研究人员发现了一种导致“平滑脑”（lissencephaly）——一种罕见脑发育障碍的分子机制，并确定了一种药物可以预防和逆转类器官中的脑畸形。这一突破性研究可能为整个“平滑脑”障碍谱系提供潜在的治疗方法。
“平滑脑”属于一类称为皮质发育畸形的疾病，这意味着大脑的正常发育和结构受到了破坏。耶鲁医学院神经外科和神经科学教授安吉莉基·卢维（Angeliki Louvi）解释说：“这些疾病是由某些对大脑发育至关重要的基因发生罕见突变所引起的。”
这项新研究建立在耶鲁神经遗传学项目多年来进行的基因发现研究基础上，该项目由共同资深作者穆拉特·古内尔（Murat Gunel）领导。多年来，该项目收集了受脑畸形影响的患者的血液样本，以确定与其疾病相关的基因突变。
“自从第一个家庭加入我们的研究已经过去了17年，他们恰好是本研究中的一部分家庭，”耶鲁医学院神经外科和遗传学副教授卡亚·比尔古瓦尔（Kaya Bilguvar）说，“这种集体承诺，包括患者和家属的参与，令人振奋。”
研究分子机制
过去的研究已经将多个基因与“平滑脑”联系起来，但有些病例的遗传原因仍然未知。此外，这些基因突变如何在分子水平上导致“平滑脑”也尚未完全了解。
在这项新研究中，研究人员发现了一个与“平滑脑”相关的新基因，并从两种不同类型“平滑脑”的患者细胞中开发了类器官。具体来说，他们从患者的头发中提取细胞，通过化学方法将细胞逆转到早期未分化的状态，然后重新编程这些细胞成为神经元，这些神经元聚集在一起形成三维类器官。
除了大脑几乎没有褶皱外，“平滑脑”患者的大脑皮层也比正常情况下更厚。研究人员发现，用患者细胞培养的类器官也形成了比健康类器官更厚的皮层样结构，类似于“平滑脑”的情况。
研究团队还进行了多项分析，评估类器官中的基因和蛋白质表达水平。他们的发现指向了两种类型的“平滑脑”类器官中mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）通路的失调。
“这是一个控制许多不同方面细胞代谢以维持细胞稳态的基本通路，”卢维说，“我们已经知道很多疾病中mTOR通路过度活跃，但在‘平滑脑’中，我们发现它实际上是表现不足。”
最终，研究人员将类器官暴露于一种增强mTOR通路活性的药物中，结果发现它可以预防和逆转类器官皮层板样区域的增厚，具体取决于引入的时间。
治疗的潜在突破
“目前，在医学上，我们无法减缓或逆转‘平滑脑’中的结构性脑畸形，无论是在怀孕期间还是之后，”主要作者张策（Ce Zhang）说，他曾在比尔古瓦尔和卢维实验室攻读医学博士-哲学博士学位，即将在洛杉矶西达赛奈医疗中心开始神经病学住院医师培训。“这限制了我们只能治疗症状，但即使这样也很困难，因为‘平滑脑’引发的癫痫发作可能无法通过常规抗癫痫药物有效控制。”
然而，由于研究表明mTOR通路在两种不同类型的“平滑脑”中都起作用，这表明它可能适用于其他类型的“平滑脑”，甚至可能是整个“平滑脑”障碍谱系。
“如果这些疾病之间存在一个汇聚的通路，无论其遗传原因是什么，这意味着一种治疗方法，例如我们在研究中测试的mTOR激活剂，可能会对整个‘平滑脑’谱系的患者有益，”张策说。
未来，研究人员计划确定mTOR通路是否与其他类型的“平滑脑”有关，并深入研究mTOR通路低活性如何导致“平滑脑”。
“这些发现扩展了我们对该通路的认识，强调了健康大脑发育所需的微妙平衡，”卢维说，“现在我们想了解当mTOR被低激活时，分子层面究竟发生了什么。”
比尔古瓦尔补充道，探索mTOR激活剂在这一疾病谱系中的潜在临床应用也非常重要，因为通过基础发现造福患者是项目的持续动力。
参考文献：《mTOR信号通路失调是“平滑脑”的汇聚机制》（Dysregulation of mTOR signalling is a converging mechanism in lissencephaly），作者为张策、李丹、A. Gulhan Ercan-Sencicek、Aybike S. Bulut、Joelly Cortes、Iris Q. Cheng、Octavian Henegariu、Sayoko Nishimura、Xinyuan Wang、A. Buket Peksen、Yutaka Takeo、Caner Caglar、TuKiet T. Lam、Merve Nur Koroglu、Anand Narayanan、Francesc Lopez-Giraldez、Danielle F. Miyagishima、Ketu Mishra-Gorur、Tanyeri Barak、Katsuhito Yasuno、E. Zeynep Erson-Omay、Cengiz Yalcinkaya、Guilin Wang、Shrikant Mane、Hande Kaymakcalan、Aslan Guzel、A. Okay Caglayan、Beyhan Tuysuz、Nenad Sestan、Murat Gunel、Angeliki Louvi 和 Kaya Bilguvar，发表于2024年12月32日，《自然》杂志。DOI: 10.1038/s41586-024-08341-9
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