药物发现与减肥：与韦伯斯特·桑托斯对话

韦伯斯特·桑托斯加入弗吉尼亚理工大学的“好奇对话”播客，探讨药物发现的复杂过程及开发新药所需的严格跨学科方法。桑托斯正在研究一种新型减肥化合物，该化合物有望帮助人们无需运动即可减重，同时保留肌肉组织。

原始文字记录

【音乐】

特拉维斯

您了解分子如何转化为您我可使用的药物的流程吗？老实说我不知道，这不奇怪。但幸运的是，弗吉尼亚理工大学的韦伯斯特·桑托斯正是该领域的专家，他欣然接受邀请参加播客，解释这一流程以及他正在研发的一种减肥化合物。桑托斯教授认为该化合物能帮助人们无需运动即可减重并保持肌肉。

桑托斯是理学院化学教授兼克利夫与艾格尼丝·莉莉教职研究员，同时担任隶属弗雷林生命科学研究所的弗吉尼亚理工大学药物发现中心主任。他详细剖析了药物发现的漫长严格流程，解释了其中挑战及跨学科合作对释放化合物潜力的关键作用，并分享了其减肥化合物在细胞层面的作用机制——这与电视广告中常见的减肥药物截然不同。请为播客点赞、评分、关注或订阅。我是特拉维斯·威廉姆斯，欢迎收听弗吉尼亚理工大学“好奇对话”。

【音乐】

特拉维斯

或许我们可以从药物发现中心的运作流程开始。请问药物发现的具体流程是什么？

韦伯斯特

这是个极其复杂的过程。药物发现始于靶点识别及可能抑制该靶点的分子发现。我们关注能与靶点结合并改变其活性的小分子，通常这类靶点与疾病相关。从最初发现"命中化合物"开始——这是研发起点，我们可对其进行改造。通过修饰分子结构、添加不同基团提升活性，当获得理想特性后，便进入"类药性"优化阶段，使分子适合最终的人体应用。我们的核心目标就是开发这类分子。

特拉维斯

您通常如何启动药物发现？是先找到具有特定作用的分子，还是先确定问题再寻找解决方案？或者说两种路径都存在？

韦伯斯特

我们采用多种路径。有时已知小分子能结合受体或靶蛋白，我们便基于底物结构改造出抑制剂。有时则需从零开始，这时我们会筛选化合物库。例如利用弗吉尼亚理工大学药物发现中心的4万种化合物库，寻找可作为抑制剂研发起点的分子。我们在这两类路径上都取得了成功。

特拉维斯

药物发现中心大约有多少人参与？

韦伯斯特

约60人，来自校内不同学院——从化学系、工程学院到弗雷林生物医学研究所，甚至阿灵顿儿童中心。

特拉维斯

跨学科方法对新药研发有何优势？

韦伯斯特

这是关键问题。要将小分子转化为实际疗法，我们需要整合所有专业力量：化学家负责合成修饰分子；药理学家研究分子在整体动物中的作用；临床医生对接目标患者群体；结构生物学家解析分子的原子级作用机制。问题越复杂，所需专业越多元，成功率就越高。

特拉维斯

我想了解从化合物到可用药物的转化流程。中间有哪些阶段？是否存在突破性节点？

韦伯斯特

确实存在多个关键节点。首先是发现"命中化合物"——这可能是耗时三年的成果；其次是将分子优化为"类药化合物"，使其适用于动物实验；再者是实现口服给药，因为每日一次的口服方案患者依从性远高于多次注射。这个过程极其漫长：平均需12年、耗资20亿美元才能完成从概念到FDA批准的全流程。

特拉维斯

普通人很难想象需要这么长时间。

韦伯斯特

以动物实验为例：即使化合物在动物中显效，给人类使用前还需完成毒理学测试——通常需在两种动物（如大鼠和狗）中进行30天慢性给药实验。通过后提交FDA的新药临床试验申请（IND），获批后方可进入Ⅰ期临床试验（首次人体试验），主要验证安全性及副作用。若通过则进入Ⅱ期（小规模患者试验验证疗效信号），最终Ⅲ期（大规模患者群体验证统计学疗效）。成功后提交新药申请，等待FDA审批。

特拉维斯

整个流程的成功率有多高？

韦伯斯特

非常低，仅约2%。每年FDA仅批准2-10种新药。

特拉维斯

这概率堪比高尔夫一杆进洞。

韦伯斯特

完全正确，过程充满试错与运气成分。

特拉维斯

据悉您近期获得弗吉尼亚理工大学10项概念验证基金之一，用于研发减肥化合物。该化合物处于哪个阶段？预期效果如何？

韦伯斯特

这是个令人振奋的项目，简言之——"将运动效果融入药丸"。我们通过激活线粒体提升代谢实现无需运动的减重。线粒体是细胞的"能量工厂"，负责生产ATP（三磷酸腺苷，细胞能量货币）。我们的分子使线粒体工作效率降低——相当于生产1美元ATP需花费1.25美元能量。十年来，我们已开发出类药性小分子，在饮食诱导肥胖动物模型（小鼠）中证实能有效减重。当前概念验证基金将推动基础研究向临床转化，重点验证化合物在小鼠及更高等物种中的安全性，为后续IND支持性研究铺路。

特拉维斯

您已完成单物种研究，下一步是否转向双物种验证？

韦伯斯特

这是渐进过程。首先需确定30天安全剂量：从低浓度每日给药开始，逐步提升至最大耐受剂量（剂量范围探索）。确认安全浓度后，进行7天中期研究，为30天长期实验奠定基础。

特拉维斯

与电视广告的热门减肥药相比有何区别？

韦伯斯特

您可能指诺和泰（Wegovy）或司美格鲁肽（Ozempic）类药物。这类原本用于2型糖尿病的药物通过抑制食欲和延缓胃排空实现减重——本质是减少能量摄入，减重效果显著（可达20%），但需注射且价格昂贵。而我们的策略聚焦"增加能量消耗"：通过口服药丸提升单位ATP的能量消耗，实现减脂效果。更关键的是，现有GLP-1受体激动剂类药物减重中高达40%来自肌肉流失，对老年人尤为危险。而我们的动物实验显示：给药组摄食量不变（甚至高脂饮食），减重效果完全来自脂肪而非肌肉或骨量流失——若临床转化成功，这将具有革命性意义。

特拉维斯

有观点认为肌肉量增加会提升基础代谢率，这是否属实？

韦伯斯特

确实如此。肌肉富含线粒体，运动时消耗大量能量。

特拉维斯

动物实验中，能量消耗增加是否影响其活力？

韦伯斯特

我们通过行为观察评估：动物若不适会蜷缩、减少活动。在治疗剂量下，长期给药未见异常体征——当然过量会导致中毒，但关键在于安全窗口足够宽。

特拉维斯

这对老年人意义重大，我多位长辈都面临肌肉流失问题。

韦伯斯特

肥胖与多种疾病相关，尤其是2型糖尿病。若能有效控制肥胖，相关疾病也将得到缓解——例如使用司美格鲁肽的患者减重后，糖尿病可能消失。