神经酰胺减少通过抑制肝脏脂质摄取和脂肪生成改善肝脂肪变性。
新加坡国立大学杨潞龄医学院的研究人员已开发出一种新型RNA疗法，有望彻底改变代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH，此前称为非酒精性脂肪肝病NAFLD）的治疗。这种疾病影响全球约25%的人口，以及新加坡高达40%的成年人。在严重情况下，该疾病可能发展为肝癌或肝衰竭。目前，美国食品药品监督管理局仅批准了两种用于MASH的药物，且这些药物仅对30%的患者有效，凸显了对更有效疗法的迫切需求。
由新加坡国立大学杨潞龄医学院外科系、心血管研究所和纳米医学转化研究计划的王炯伟助理教授领导的团队，创建了一种由脂质纳米粒子——类似脂肪的微粒——组成的微型药物，可安全地将基因药物（小干扰RNA）递送到肝细胞中。
一旦进入肝细胞，小干扰RNA会沉默一个名为SPTLC2的基因，该基因产生神经酰胺——一种在水平升高时会促使肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化的脂肪。
王炯伟助理教授表示："我们的研究表明，使用RNA纳米药物关闭有害的肝脏脂肪可以显著减少肝脏脂肪、炎症和疤痕。它确定了脂肪肝疾病中一个明确的分子靶点，并展示了肝脏靶向RNA药物如何直接解决根本原因。通过靶向肝脏损伤的关键驱动因素，该方法比目前的全身疗法提供了更精确且可能更安全的替代方案。"
发表在《科学进展》杂志上的这项研究发现，实验室模型以及脂肪肝疾病患者的肝脏和血浆样本显示出异常高的神经酰胺水平，这与SPTLC2酶的过度激活有关。
使用该团队由携带小干扰RNA的脂质纳米粒子组成的微型药物来关闭肝细胞中的SPTLC2，研究团队观察到肝脏和血液中的神经酰胺水平降低，这减少了脂肪积聚，改善了肝脏炎症和疤痕，并减缓了疾病进展。
重要的是，该治疗在短期和长期实验室模型中都有效，表明具有广泛的治疗潜力，且对其他器官没有有害影响。
该团队的研究为RNA纳米药物作为脂肪肝疾病的新治疗类别铺平了道路。通过降低有害的神经酰胺，它可能为全球数百万患者提供急需的治疗选择。除了肝脏疾病外，这种方法最终可能使患有广泛代谢障碍的患者受益，因为神经酰胺还与心脏病、肥胖和糖尿病有关。
新加坡国立大学医院内科部胃肠病学和肝病学分部高级顾问、新加坡国立大学杨潞龄医学院内科部兼职副教授Mark Muthiah博士表示："作为一名照顾脂肪肝疾病患者的临床医生，我亲眼目睹了他们面临的挑战和焦虑。生活方式改变仍然是治疗的基石，但通常难以持续，而目前的药物仅对少数患者有效。这种肝脏靶向RNA疗法的突破开辟了一个新领域，可以补充现有护理，并为更多患者带来有意义的改变。"
该团队正在努力完善该疗法，使其持续时间更长、剂量更少，并进行长期安全研究。他们还计划探索其在其他神经酰胺发挥有害作用的疾病中的应用，如糖尿病和心血管疾病，目标是迈向人体临床试验。
"这项研究表明了脂质纳米粒子技术的力量，这种技术最著名的是用于COVID-19疫苗，现在可以用来应对脂肪肝等慢性疾病，"新加坡国立大学杨潞龄医学院外科系主任、新加坡国立大学医院外科系主任兼高级顾问Asim Shabbir副教授评论道。
更多信息：Xiaodong Yu等，《靶向抑制肝脏新生神经酰胺合成改善MASH》，《科学进展》（2025）。DOI: 10.1126/sciadv.adx2681
期刊信息：《科学进展》
提供方：新加坡国立大学
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