近期有一段在YouTube上广为传播的视频热情洋溢地宣传了一种新型抗生素的发现，该抗生素能够治疗多种耐药菌。这种抗生素名为曼尼科霉素，有望治疗多种已不再对传统抗生素产生反应的严重病原体感染。鉴于治疗MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）等严重感染的药物需求十分迫切，这一话题自然引起了广泛关注。
然而，对于从未参与过药物研发、尤其是抗生素研发的人来说，这段视频可能会让你误以为这种新药——一种可能在治疗抗生素耐药性传染病方面取得重大进展的药物——已是板上钉钉的成功。
我们两人都曾参与过此类研究，并且（以艰难的方式）了解到，真正稳妥的成功案例极为罕见。让我们回顾一下历史背景。
20世纪90年代，MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）问题日益严重。这种原本主要在医院内传播的病原体开始向更广泛社区扩散。这些菌株不仅对多种抗生素产生耐药性，而且往往具有高度致病性。严重的皮肤和软组织感染变得更加普遍，某些情况下，健康年轻人（包括运动员）也患上危及生命的疾病，有些人甚至因此死亡。
当时，治疗选择极为有限。万古霉素几乎是唯一能有效治疗严重MRSA感染的获批药物。但万古霉素远非理想解决方案。它必须通过静脉注射给药，使得门诊治疗在许多情况下变得困难甚至不可能。其疗效往往不够理想，特别是在深部感染中，临床医生还必须密切监测患者，以防肾毒性及其他不良反应。
随着MRSA持续扩散，对新型抗生素的需求变得愈发紧迫。包括惠氏（Wyeth）在内的制药公司启动了重大研发项目，寻找能够安全有效地治疗耐药革兰氏阳性病原体的化合物。科学挑战极为艰巨，但医疗需求同样迫切。
寻找更好的药物
在惠氏公司，我们启动了一个所谓的"回溯"项目。公司拥有大量从生物体中分离出的化合物——天然产物，其中许多是在几十年前发现后因各种原因被搁置的，有些甚至可以追溯到20世纪40年代。我们重新审视了这一收藏，提出了一个简单问题：是否有有用的东西被忽略了？
令我们惊讶的是，答案是肯定的。
我们找到了一种：AC-98（图1）。
图1. 两种化学噩梦：AC-98和万古霉素。选择你的毒药。
现实介入
AC-98看起来极具前景。它对多种耐药葡萄球菌都有效，包括对青霉素类和万古霉素都产生耐药的菌株，因为它以一种新颖的方式靶向细菌细胞壁合成。但它也与万古霉素共享一个重要特性：它是一种非常大的分子。大分子通常不适合成为药物，因为它们吸收不良，在组织中分布不理想，几乎总是需要静脉给药。这些限制并非不可能克服——万古霉素本身就是一个证明——但它们确实带来了额外的障碍。我们遇到了很多这样的障碍。
随着项目推进，现实逐渐显现。我们必须开发方法生产足够的材料进行测试，通过药物化学改进其效力，并评估安全性。每个挑战被克服后，又会出现新的挑战。具有改进抗菌活性的化合物在动物身上引起肾毒性。新的类似物消除了肾毒性，但产生了严重的凝血异常。经过多年的努力和大量投资，AC-98及其衍生物加入了抗生素候选药物的"墓地"——这些药物看似注定成功，但在到达患者手中之前就失败了。
曼尼科霉素面临同样的障碍吗？
以上情况并不意味着曼尼科霉素注定会遭遇与AC-98相同的命运。事实上，这种新抗生素带来了一点AC-98从未具备的东西：一个全新的靶点。
研究人员发现，曼尼科霉素结合到细菌核糖体上一个以前未被探索的位点，这个分子机器负责蛋白质合成。这个所谓的E位点此前从未被抗菌药物靶向过。仅这一点就使这一发现值得关注。药物研发人员通常愿意容忍一个"丑陋"的分子（而这个分子确实相当"丑陋"），如果它揭示了一个"美丽"的靶点。
曼尼科霉素引发了一些关于药物开发的熟悉担忧，特别是抗生素开发方面的担忧。
该化合物确实能杀死细菌，包括一些棘手的革兰氏阴性病原体，但所需的浓度按现代抗生素标准来看并不理想。例如，对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的最低抑菌浓度（MIC，即在实验室中抑制细菌生长所需的最低浓度）分别约为32和16 μg/mL。
这些数字并不理想，因为一般来说，血液和组织中的药物浓度必须超过MIC，药物才能有效。MIC越高，就越难在患者体内达到有效药物浓度，而不遇到药代动力学或毒性问题。个位数的MIC会更加令人鼓舞。
第二个担忧在人们一看到其结构时就变得明显。曼尼科霉素是一个巨大的分子，分子量超过1100道尔顿，并带有多个带正电荷的基团。当药物化学家看到这样的结构时往往会冒汗。大而高度带电的分子通常难以成为好药物。它们可能难以制造，难以配制，并容易产生药代动力学问题（见下文）。将足够量的化合物输送到感染部位可能说起来容易做起来难。
这就引出了第三个担忧：药代动力学——即机体对药物的作用。
作者报告称，曼尼科霉素在血浆中稳定，但也发现它在小鼠体内迅速被清除，终末半衰期仅约36分钟（这很不理想）。更令人担忧的是，给药后的血药峰值浓度相对较低。事实上，最初的鼠类感染研究未能显示疗效，作者将其归因于药物暴露不足，可能是由于不良的药代动力学，而非抗菌活性缺乏。
任何在抗生素研发领域工作过的人反复学到的教训是：在培养皿中杀死细菌是相对容易的部分。当化合物遇到哺乳动物时，真正的挑战才开始。
这些情况丝毫没有减损这一发现的重要性。新核糖体靶点的确定是一项真正的科学进展。即使曼尼科霉素本身永远不会成为药物，这项工作也证明了细菌E位点可以被药物靶向。药物化学家最终可能能够利用这种脆弱性，使用更小、更有效、药理学上"更友好"的化合物。
换句话说，这项研究最重要的成果可能不是曼尼科霉素本身，而是曼尼科霉素所打开的大门。
这与药物研发研究的其他大部分情况如出一辙。
【全文结束】