长期以来，研究人员一直关注STING（干扰素基因刺激因子）通路，试图利用免疫系统的天然防御来对抗癌症。这条通路在帮助身体抵御潜在病原体方面起着关键作用，并可触发针对癌细胞的先天免疫反应。然而，发表在《自然化学生物学》期刊上的一项研究，由生物化学家李凌音（Lingyin Li）领导，提出了新的观点。
传统上，对STING的研究主要集中于激活该通路以招募攻击肿瘤的免疫细胞。然而，抑制这条通路的研究较少受到关注，但越来越多的证据表明，STING的过度激活可能会使免疫系统攻击健康细胞。这种激活与抑制的双重性质使得STING成为药物开发中的强大但复杂的靶点，而这一目标在人类中尚未实现。
“我们的研究评估了H-151的效果，这是最先进的STING抑制剂，在逆转小鼠认知衰退方面显示出希望，但在纯化的人类血细胞中未能阻止STING信号传导，”资深作者李凌音表示。她是Arc研究所核心研究员，同时也是斯坦福大学生物化学系和ChEM-H研究所的教授。“我们的结果表明，在人类中，H-151的目标位点缺乏小鼠STING中存在的一个口袋，没有这个口袋，药物设计变得极其困难。”
H-151是一种强大的STING抑制剂，因为它一旦与目标结合就不会松开。它还针对STING通路中对小鼠STING信号传导至关重要的部分，但对人类则不然。这种基本的机制差异解释了两种物种之间抑制剂效果的差异，突显了使用小鼠模型预测人类STING靶向治疗结果的局限性。
为了绕过这种不匹配，李凌音的团队细致地剖析了人类STING信号传导所需的关键步骤。他们发现，寡聚化——即STING分子组装以触发免疫信号的过程——是激活前的一个重要检查点。
受STING自然自抑制机制的启发，李凌音的团队提出通过直接阻止寡聚化来靶向STING，并开发了一种概念验证分子，模拟这种机制并防止STING形成人类免疫激活所需的大型复合物。
“这项工作强调了专注于开发专门针对人类的STING抑制剂的必要性，”论文的第一作者之一、李实验室的博士后研究员曹旭军（Xujun Cao）说。“我们发现这一独特药物靶点的方法为其他人提供了一个蓝图，用于识别可以预防STING自身免疫的环境无关靶点。”
“STING要发挥作用，必须完美地寡聚化，”论文的另一位第一作者、李实验室的前研究生丽贝卡·陈（Rebecca Chan）说。“这一发现揭示了为什么STING激活具有如此高的门槛——如果容易激活，我们的免疫系统会一直在攻击自己的细胞。这是一个经过精确控制的过程，实际上是一件好事。”
展望未来，李实验室将探索对STING抑制的理解是否能够扩大癌症免疫治疗以外的治疗可能性。他们的研究将聚焦于神经退行性疾病和自身免疫疾病的潜在应用，同时推进有前景的分子候选物的开发，作为未来临床试验中的人类适用STING抑制剂。
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