由贝勒医学院和华盛顿大学医学院研究人员领导的团队揭示了推动巴雷特食管形成的机制。这种疾病会影响食管（将食物从口腔输送到胃的管道）内壁，并增加患食管腺癌的风险，这是一种严重且往往致命的癌症。
这项研究发表在《临床研究杂志》上，表明在引导和维持食管和肠道特性方面起重要作用的两个基因——SOX2和CDX2，在巴雷特食管中发生了改变。这些发现不仅加深了我们对疾病发展方式的理解，还为识别高危人群以及潜在预防疾病进展到癌症开辟了新途径。
“食管腺癌是增长最快的实体癌之一。它难以治疗，目前还没有有效的筛查技术，”第一作者兼通讯作者、华盛顿大学约翰·T·米利肯医学系助理教授Ramon Jin博士表示。
Jin博士专注于诊断和治疗上消化系统癌症，包括食管癌。“当我见到这些患者时，他们的癌症已经处于晚期，预期寿命通常以月计算，”他说。
已知巴雷特食管通常是在长期暴露于酸和胆汁反流后发展的，这会将食管内壁细胞转化为更像胃和肠的细胞。
“食管通常不暴露于酸性环境，但为了适应酸反流，它变得更像是胃或肠，这些器官习惯于酸性或富含胆汁的环境，”共同通讯作者、贝勒医学院胃肠病学和肝病学赫尔曼布朗讲席教授Jason Mills博士说。“不幸的是，通过药物消除酸反流并不能治愈巴雷特食管；细胞不会恢复其典型的食管特性。”
“在显微镜下，巴雷特病变显示出细胞增殖增加和组织紊乱，出现类似胃和肠的细胞，而正常情况下这里只有食管细胞，”Jin博士说。“如果这种身份丧失持续存在，就可能为癌症发展奠定基础。”
为了深入了解是什么驱动食管细胞向胃和肠细胞转化，研究团队调查了转录因子SOX2和CDX2，它们分别是调节食管和肠细胞身份的蛋白质。
研究团队创建了一个来自巴雷特食管患者的类器官库。类器官是实验室培养的人类食管组织微型版本，模仿原始器官的许多特征。研究人员发现，SOX2和CDX2之间的平衡决定了细胞看起来更像正常的食管细胞还是开始类似于胃或肠细胞。较少的SOX2和较多的CDX2会使平衡远离食管特性，靠近胃或肠细胞。
研究团队还开发了一种小鼠模型，在其中可以有选择地关闭食管中的Sox2。这些小鼠显示出细胞生长增加、细胞成熟减少以及食管与胃交界处出现异常结构——密切模拟了人类巴雷特食管的早期阶段。没有Sox2，食管内层变得更易受损和转化。
这些发现支持了这样的观点，即巴雷特食管可能是由酸和胆汁触发的正常食管细胞重新编程引起的，通过改变SOX2和CDX2的平衡。这一新的理解有助于科学家找到在疾病过程中更早进行干预的策略，并开发新的早期诊断方法。
Yuanwei Xu、T. Mamie Lih、Yang-Zhe Huang、Toni M. Nittolo、Blake E. Sells、Olivia M. Dres、Jean S. Wang、Qing K. Li和Hui Zhang也为此工作做出了贡献。作者隶属于以下一个或多个机构：贝勒医学院、华盛顿大学和约翰霍普金斯大学。
更多信息： Ramon U. Jin等人，《SOX2调控前肠鳞状上皮稳态并在巴雷特食管发展中丢失》，《临床研究杂志》（2025）。DOI：10.1172/JCI190374
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