康奈尔大学威尔医学院研究人员领导的一项研究表明，肠道免疫细胞产生的一种蛋白既能协调针对病原体的免疫保护，又能维持对肠道细菌的免疫耐受。这一发现阐明了肠道免疫系统的复杂生物学机制，并可能为炎症性肠病(IBD)带来更有针对性的治疗方法。
该研究于7月7日发表在《免疫》杂志上，研究人员旨在更好地了解一种名为TL1A的免疫蛋白。TL1A在炎症性肠病患者的肠道组织中水平较高，并在基因研究中与多种炎症状况相关，被认为是很有前景的治疗靶点，尽管其与炎症疾病的分子联系尚未被充分理解。研究人员确定，在肠道免疫细胞中，TL1A通过一种名为BHLHE40的蛋白（许多基因的主开关）发挥其大部分针对病原体的免疫刺激作用。令他们惊讶的是，他们发现该蛋白在维持对通常生活在肠道中的有益微生物的免疫耐受方面也起着关键作用，有助于防止不必要的炎症。
"这些发现揭示了BHLHE40作为TL1A特异性反应的主要协调者和调节者，并可能允许更选择性地靶向这一途径，使炎症性肠病患者受益。"
研究资深作者、康奈尔大学威尔医学院和纽约长老会/康奈尔医学中心Jill Roberts炎症性肠病中心主任、康奈尔大学威尔医学院医学教授Randy Longman博士表示
该研究的第一作者是Longman实验室的博士后研究员Wei Yang博士。
炎症性肠病是一组反复发作的肠道炎症状况——包括克罗恩病和溃疡性结肠炎——影响着240万至310万美国人。传统治疗涉及广谱免疫抑制，但近几十年来免疫学的进步导致了更精准靶向策略的开发，包括目前正在进行溃疡性结肠炎患者临床试验的TL1A阻断抗体。
在研究中，研究人员观察到，在称为ILC3细胞的肠道驻留免疫细胞中，TL1A最显著的效果之一是显著增加BHLHE40的产生。对炎症性肠病患者现有数据的分析显示，在人类疾病期间，这些细胞中的BHLHE40水平也升高。在小鼠中，ILC3中的BHLHE40对于有效防御致病性肠道细菌是必需的，但同一途径也可能加剧类似炎症性肠病的肠道炎症——缺乏该基因的小鼠疾病症状较轻。这些发现表明，BHLHE40是平衡肠道免疫反应有益和有害效果的关键。
除了在ILC3细胞中调节作用外，BHLHE40在另一群称为ROR-γt⁺抗原呈递细胞的免疫细胞中具有非常不同的功能。这些细胞通过激活调节性T细胞(Tregs)来强制对有益肠道微生物的免疫耐受，Tregs会抑制这些微生物附近的免疫活性。科学家发现，BHLHE40对于诱导适当的Treg激活是必需的——在结肠炎小鼠模型中，其缺失导致更严重的炎症。
令人惊讶的是，研究人员发现BHLHE40还能帮助从ILC3细胞内部促进免疫耐受。实验表明，这种调节蛋白诱导细胞表面蛋白OX40L的表达，OX40L向保护微生物的Tregs提供关键信号——没有BHLHE40，OX40L和Treg水平会低得多。综合来看，这些发现揭示了BHLHE40协调三种关键免疫细胞类型之间的通信，以促进肠道内的耐受性。
"这为我们提供了一个新的模型或范式，说明肠道等黏膜表面的免疫细胞如何协同工作以维持屏障耐受和宿主防御，"Yang博士说。
这些发现可能具有临床意义，因为它们为靶向TL1A信号下游的特定因子开辟了可能性，在不损害对有益肠道微生物耐受的情况下减少肠道炎症性免疫活性。此外，Longman博士表示，这些因子的标志物（如OX40L）可能有助于跟踪患者对治疗的反应。
"我们现在正在研究这一BHLHE40途径的转化机会，并且更普遍地致力于扩大我们对这种蛋白在肠道免疫中作用的理解，"他说。
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