一种用于研究与人类疾病相关的线粒体DNA突变的新平台，可能彻底改变健康、疾病和进化研究领域，并加速针对线粒体疾病的治疗方法的开发。
美国加州索尔克研究所(Salk Institute)的研究人员开发了一种可扩展的基于胚胎干细胞的平台，能够更高效地生产线粒体DNA(mtDNA)突变小鼠，为治疗开发铺平道路，同时也促进了研究线粒体DNA在生理、适应和疾病机制中的作用。该技术已经用于生成155个mtDNA突变细胞系库，并揭示了小鼠发育与线粒体功能之间的联系，这可能预示着线粒体疾病以及其他状况（如癌症或衰老）的新治疗方法。
在科学课堂上被誉为"细胞的能量工厂"，线粒体对能量代谢和细胞信号传导至关重要。因此，mtDNA中的突变可能对这些过程产生极大的破坏性影响，并可能导致人类疾病。迄今为止，已在人类中鉴定出超过260种致病性生殖系mtDNA突变，导致多样且通常为组织特异性的疾病。此外，通过进化产生的群体特异性mtDNA变异可能影响适应性和疾病易感性。
为了充分了解这种变异的影响，研究人员需要代表人类mtDNA突变多样性的动物模型，但遗憾的是，这些模型目前非常缺乏。尽管最近的碱基编辑方法能够直接修改mtDNA，但这一障碍继续限制了机制洞察和治疗开发。
通过他们的基于干细胞的平台，这项新研究背后的科研人员希望改变这一现状。他们使用容易出错的mtDNA聚合酶进行随机诱变，以产生广泛的mtDNA突变。然后，通过多路胞质杂交融合策略与敏感突变检测相结合，将这些突变转移到胚胎干细胞中。这些干细胞随后可以整合到小鼠胚胎中，以创建mtDNA突变小鼠。
使用该平台，研究团队生成了一个包含155个供体成纤维细胞系的库，每个细胞系携带不同的mtDNA突变，产生多样化的线粒体表型，包括氧化磷酸化受损、活性氧增加和线粒体膜电位改变。
随后，他们生成了34个携带18种mtDNA突变的雌性C57BL/6胚胎干细胞系，这些干细胞系被用于创建多个嵌合小鼠，并使一种突变能够实现种系传递。
这些发现揭示了线粒体功能与早期胚胎发育之间的强相关性，表明正常发育需要达到最低能量阈值。
"我们的细胞库是一个巨大的里程碑，非常多样化，其多样性规模类似于已知的人类致病突变多样性，约为260种，"第一作者范薇薇(Weiwei Fan)指出。"通过这个突变细胞库，我们不仅可以研究遗传性突变，还可以研究基于环境线索或衰老等其他压力因素而发生的突变。"
该平台能够比传统方法更容易地创建数十个mtDNA突变小鼠，因此应该有助于推进线粒体疾病和功能障碍的研究和治疗开发。
"大多数人类疾病都伴随着线粒体功能障碍或导致线粒体功能障碍，"资深作者罗纳德·埃文斯(Ronald Evans)补充道。"该领域进展有限，但这个新平台将推动许多重要的研究，指向对抗线粒体疾病的治疗方法，以及与线粒体功能障碍相关的疾病或状况，如癌症或衰老。"
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