正常压力脑积水：遗传与环境因素的复杂相互作用
克利夫兰诊所研究团队通过家族病例分析和基因组研究揭示遗传因素贡献
正常压力脑积水(NPH)是一种表现为哈基姆三联征（步态不稳、认知衰退和膀胱控制障碍）的多因素疾病。遗传与其他因素（环境、临床、人口学因素等）的影响因个体而异。理解这些因素对实现该疾病的精准化、个性化治疗至关重要。
基因组医学研究所的伊格纳西奥·马塔博士表示："我们发现了多个NPH家族病例报告及多个相关基因的研究证据。文献综述突显了该疾病的复杂性，并明确了亟待填补的知识空白，这对理解NPH病因至关重要。"
遗传机制
尽管哈基姆三联征定义了NPH主要症状，但这些症状具有非特异性——认知障碍、尿失禁和步态不稳有多种成因，甚至影像学显示的脑室扩大也非特异性表现。目前尚无通用诊断标准，临床可能采用日本或国际指南。脑脊液分流术的良好反应可确诊，但并非所有疑似患者都有效。
神经修复中心詹姆斯·廖医生指出："由于临床表现多样且与其他神经退行性疾病重叠，NPH是否为独立疾病存在争议。发现遗传基础有助于澄清这一问题并促进诊断研究。"
研究设计与发现
本研究通过Ovid Embase等四个数据库，系统检索截至2024年10月的56项相关研究，涵盖全外显子测序、拷贝数变异分析等多种遗传学研究。
主要发现包括：
NPH具有家族聚集性
目前已报道32个至少两例患者的家族。加拿大和芬兰队列分别发现10%和16%患者存在亲属症状。沙特阿拉伯和日本也有家族病例报道。
马塔博士强调："NPH家族史比例可能高于预期但低于帕金森病（20-25%）或阿尔茨海默病（15-25%），这提示遗传因素虽重要，但与其他因素的交互作用更为显著。"
多基因风险位点发现
15个基因附近发现风险变异，2个基因附近发现保护性变异（详见原文基因列表）。
致病机制解析
涉及血脑屏障、脉络丛上皮细胞和室管膜纤毛功能的相关基因异常，提示可能的发病机制。马塔博士指出："证据显示遗传因素至少在一定程度上决定疾病易感性，可能与帕金森病类似的基因-环境交互作用机制。"
病因分类的再思考
传统将NPH分为原发性和继发性，但马塔博士建议借鉴帕金森病模式放弃这种二分法。"我们的发现支持NPH是遗传与环境复杂交互的结果，而非简单的类别区分。"
未来研究方向
建议开展：
- 多机构合作的大规模遗传研究
- 家族病例全基因组测序
- 遗传因素与预后/分流反应的相关研究
- 整合基因、药物、影像等多维度数据
- 开发诊断和治疗生物标志物
廖医生指出："遗传分析可提升NPH诊断精准度，解答与阿尔茨海默病等疾病的重叠疑问，未来可能将基因信息纳入分流术决策。马塔博士补充道，这种研究将促进风险人群识别、优化手术选择标准，并推动靶向治疗发展。"
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