1型强直性肌营养不良症（DM1）是成人发病型肌营养不良症最常见的原因，这是一种遗传性疾病，导致肌肉无力和萎缩，但也会影响大脑、胃肠道和心脏。在发表在《临床研究杂志·洞察》上的一项研究中，贝勒医学院的研究人员聚焦于DM1对心脏的影响。他们的发现有助于回答关于疾病为何随时间恶化，以及一旦损伤开始是否可逆的问题。
"心脏表现影响大多数DM1患者，"通讯作者、贝勒医学院病理学与免疫学、分子与细胞生物学及整合生理学教授托马斯·A·库珀博士说。"心脏问题主要是电传导异常，在高达75%的成人DM1病例中可见，这可能导致危及生命的心律失常，占DM1患者死亡率的25%，是DM1的第二大死因。"
"DM1的发生是由于DMPK基因突变，该突变在基因中增加了一个重复的DNA三联体（CTG）。未受影响的人群携带5至37个CTG重复，但患者有50到4000多个重复，"第一作者、库珀实验室的博士后研究员胡荣奇博士解释说。
这种DMPK突变导致产生有缺陷的RNA分子，这些分子捕获了称为肌肉盲样（MBNL）的蛋白质。MBNL功能的丧失被认为是DM1的主要原因。MBNL蛋白通常在发育过程中帮助处理RNA，包括控制基因的剪接（切割和连接），这是正常基因功能所必需的。当MBNL蛋白被捕获时，它们无法执行其工作，从而改变了发育的某些方面。
"众所周知，疾病的影响在所有受影响的组织中会随时间恶化，"库珀说。"提出的解释疾病严重程度随时间增加的原因之一是CTG重复扩增——患者出生时可能有300个重复，但后来某些组织中会有数千个重复。随着重复数量的增加，RNA变得越来越有毒，因为它隔离了更多的MBNL。"
在目前的研究中，胡、库珀及其同事监测了动物模型中DM1心脏问题的进展，该模型长期表达有毒RNA。在这个模型中，重复数量不会随时间增加，因此这测试了在没有CTG重复扩增情况下的疾病进展。
"我们跟踪了这些动物长达14个月的心脏病进展，发现早期小鼠出现心脏扩大和明显的电异常，"胡说。"随着时间的推移，它们的心脏变得虚弱，出现危及生命的心律和纤维化（瘢痕形成），心脏腔室拉伸和扩张。长期暴露于有毒RNA的小鼠与年龄匹配的对照组相比，寿命更短，尤其是雄性。"
有趣的是，MBNL蛋白功能丧失的分子后果——特别是异常RNA剪接——出现得早，但并未随时间恶化。这一发现表明MBNL功能的丧失并未随时间改变，并且与该模型中CTG重复数量稳定一致。"我们得出结论，该动物模型中心脏病的进展并非由于MBNL功能丧失的加剧。结果支持进一步探索其他可能导致疾病进展的因素，"库珀说。"例如，长期暴露于有毒RNA可能对心脏造成累积性损伤，导致结构重塑、纤维化和功能下降。"
研究人员还研究了心脏损伤是否可逆。关闭有毒RNA能否让心脏恢复？时间是否重要？
"当我们关闭RNA后，短期暴露的情况下，心脏大小、电功能和结构基本恢复正常，"胡说。"这令人鼓舞。当RNA在数月后关闭时，恢复显著但不完全。尽管异常RNA剪接完全纠正，但物理变化如心壁增厚、传导延迟和纤维化瘢痕组织往往不能完全逆转，尤其是在雄性小鼠中。纤维化是一个令人担忧的问题，因为它破坏电信号传导，使致命性心律失常更可能发生。"
研究还揭示了明显的性别差异，这与DM1患者中观察到的情况一致。"雄性小鼠通常发展出更严重的心脏病，表现出更差的心律紊乱，并且在关闭重复RNA后恢复较少，"胡说。"这凸显了需要更好地了解生物性别如何影响DM1的心脏病风险和治疗反应。"
"综合来看，这些发现提高了我们对DM1心脏病的理解，表明即使基因突变没有扩增，长期暴露于有毒RNA也会导致病情恶化，"库珀说。"它们还表明，虽然早期干预可以逆转许多心脏问题，但延迟治疗会导致损伤累积并变得更难逆转。这项研究也强调了在DM1中早期监测和早期治疗心脏症状的重要性。"
贝勒医学院的Mohammadreza Tabary和Xander H. T. Wehrens也对这项工作做出了贡献。
本研究由肌营养不良症协会（grant #276796）、美国国立卫生研究院（grants R01HL147020, R01AR082852, R01HL153350, R01HL160992, R01HL174510, R01HL180477, S10OD032380, UM1HG006348 and R01DK114356）、强直性肌营养不良症基金会博士前奖学金和美国心脏协会博士前奖学金（23PRE1020500）资助。
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