美国国立卫生研究院（NIH）的科学家们在理解“坏”胆固醇，即低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），如何在体内积累方面取得了重大突破。研究人员首次展示了LDL的主要结构蛋白如何与其受体结合——这一过程启动了从血液中清除LDL的过程——以及当这一过程受损时会发生什么。
这项发表在《自然》杂志上的研究成果进一步加深了对LDL如何导致心脏病的理解，而心脏病是全球头号致死原因，每33秒就有一人因此丧生。这些发现可能为个性化降低LDL的治疗，如他汀类药物，打开新的大门，使其更加有效。
“LDL是心血管疾病的主要驱动因素之一，每33秒就有一个人因此死亡，所以如果你想了解你的敌人，你就想知道它的样子，”该研究的共同资深作者、NIH国家心肺血液研究所脂蛋白代谢实验室主任Alan Remaley博士说。
直到现在，科学家们一直无法可视化LDL的结构，特别是它与被称为LDLR的受体结合时的情况。通常情况下，当LDL与LDLR结合时，清除血液中LDL的过程就开始了。但基因突变会阻止这一过程，导致LDL在血液中积累并沉积在动脉中形成斑块，从而引发动脉粥样硬化，这是心脏病的前兆。
在这项新研究中，研究人员利用高端技术首次看到了这一过程的关键阶段，并以新的视角观察了LDL。
“LDL非常庞大且大小不一，这使得它非常复杂，”该研究的共同资深作者、NIH国家过敏和传染病研究所感染性疾病实验室结构病毒学部门主任Joseph Marcotrigiano博士解释道。
“没有人能达到我们所达到的分辨率。我们可以看到如此多的细节，并开始解析它在体内的工作原理。”
研究人员使用了一种称为低温电子显微镜的先进成像技术，可以看到LDL与LDLR结合时的整个结构蛋白。然后，借助人工智能驱动的蛋白质预测软件，他们能够建模结构并定位导致LDL升高的已知基因突变。（开发该软件的研究人员最近获得了2024年诺贝尔化学奖。）
研究人员发现，许多映射到LDL与LDLR连接位置的突变都与一种名为家族性高胆固醇血症（FH）的遗传病有关。
FH的特点是身体摄取LDL进入细胞的能力缺陷，患有这种病的人LDL水平极高，可能会在很小的年龄发生心脏病。他们发现，与FH相关的变异倾向于聚集在LDL上的特定区域。
这项研究的发现可能为开发针对这些由突变引起的功能障碍相互作用的靶向疗法开辟新的途径。同样重要的是，研究人员表示，这些发现也可能帮助那些没有基因突变但胆固醇高且正在服用他汀类药物的人，因为这些药物通过增加细胞中的LDLR来降低LDL。
通过精确知道LDLR如何与LDL结合，研究人员表示，他们现在可能能够针对这些连接点设计新的药物来降低血液中的LDL。
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