压力与痛苦：设计临床试验以实现最大疗效

Stress & Distress: Designing clinical trials for maximum efficacy

压力常被称为21世纪的心理问题。尽管压力在某些情况下可以提高生产力，但长期的压力会对身心健康造成严重影响。当免疫系统在压力状态下失调时，许多免疫标志物会升高。可以通过多种方式调查抑郁症和压力患者的微生物群。

Atlantia 临床试验的医学总监 Ted Dinan 博士在这次采访中讨论了如果要研究产品的活性，最佳的研究设计、典型的生物标志物以及 Atlantia 临床试验进行的试验如何在这方面做出贡献。

压力通常对身体有什么影响？

在很多方面，压力可以产生最佳的结果。可以说，如果人们没有压力，他们可能不会有效地工作或学习。然而，有一个转折点，超过这个点，压力会产生有害影响。加拿大内分泌学家汉斯·塞利首次将压力与多种医学疾病联系起来。现在已知，过度压力与许多心理状况有关，其中抑郁症和焦虑症无疑位居前列。

当我们研究压力时，有许多可以纳入临床试验的压力生物标志物。这些生物标志物可以最优化地分为三个主要领域。有炎症生物标志物、内分泌或激素生物标志物，以及在过去十年中变得明显的与压力相关疾病相关的微生物群异常标志物。

压力会导致哪些体液或内分泌异常？

与压力最广泛研究的应激轴无疑是下丘脑-垂体-肾上腺轴。肾上腺轴——肾上腺位于肾脏上方，分泌多种激素，其中之一是皮质醇，它对于适应慢性压力至关重要。

不幸的是，如果皮质醇水平长时间保持高位，这会对一般健康和福祉产生显著负面影响。因此，下丘脑-垂体-肾上腺轴是我们可以选择可靠生物标志物的一个轴，这些标志物可以在压力和痛苦相关条件下使用。

免疫系统在压力状态下也会失调，许多免疫标志物会在我们长期处于压力状态时升高。一个很好的例子是肠易激综合症。在肠易激综合症患者中，许多炎症标志物或细胞因子都会升高。类似的情况也出现在抑郁症患者身上。可以看到，白细胞介素-8和可溶性白细胞介素-6受体在许多肠易激综合症患者中显著升高。在抑郁症患者中，急性期蛋白CRP也有所升高。CRP是一种相对容易测量的蛋白质，可以在治疗过程中进行检查。当抑郁症患者得到有效治疗时，他们的CRP水平实际上会下降。

为什么要在抑郁症患者中研究微生物群？

最早的一项研究表明，肠道微生物群（即肠道内的细菌集合）可能在抑郁症患者中发生改变，这项研究是在动物身上进行的。几年前发表在《生物精神病学》杂志上的一项研究调查了每天将幼鼠与其母亲分开几个小时的影响：当这些动物成年后，它们的肠道微生物群发生了改变，且多样性较低。换句话说，每天与母亲分离几个小时的幼鼠肠道内的细菌种类比未受到这种压力刺激的动物少。

因此，这似乎足够重要，我们可以合理地观察我在科克大学医院诊所就诊的患者，看看抑郁症患者的微生物群实际是什么样子。一些患者自愿提供了粪便样本，然后我们对这些个体的肠道微生物群进行了分析，并将其与年龄和性别匹配的健康对照组进行了比较。

可以看到，抑郁症患者的微生物群与健康个体有很大的不同：抑郁症患者的肠道微生物群中细菌的多样性和丰富度都降低了。造成这种情况的原因很复杂，目前尚未完全理解。需要注意的是，这一发现已在大西洋两岸的多个研究和实验室中得到验证。

因此，在压力相关条件下，体液变化主要是皮质醇水平过高。炎症变化表现为细胞因子水平（关键的炎症分子）升高，尤其是白细胞介素-6和白细胞介素-8。在慢性压力相关条件下，微生物群的多样性降低。这三个表现非常相互关联。

在压力或痛苦的研究中，记录压力的最佳方法是什么？

当研究健康人群中的压力时，科恩的压力感知量表是一个很好的工具，它可以分析个人在任何特定时间对其生活中压力的感知。这可以在开始特定治疗之前、治疗过程中和治疗后进行检查。

霍尔姆斯-拉赫压力清单是另一个有用的清单，用于监测健康个体的压力水平。如果想在正常人群中查看抑郁症状或焦虑症状，可以使用多种工具。医院焦虑抑郁量表特别有用。汉密尔顿焦虑评定量表也很有用，贝克焦虑量表也是如此。

如果想研究精神病人群或患有抑郁症或焦虑症的人群，使用美国精神病学会提出的DSM-5标准进行诊断是很重要的。MINI是一种工具，经过适当培训后，可以得出抑郁或焦虑障碍的诊断。

如果有人患有临床抑郁症，评估抑郁症状的严重程度可能很重要，有许多量表可以做到这一点。汉密尔顿抑郁评定量表可能是最古老且最广为人知的量表之一，但还有蒙哥马利-阿斯伯格量表和其他衡量抑郁症严重程度的量表。

当我们研究压力生物标志物时，有许多不同的选择，但在对压力感兴趣的试验中，有几个特别推荐的方法。二十多年来，我一直关注唾液皮质醇水平，这是衡量压力的一种简单方法。唾液中的皮质醇水平与血液中的水平平行。

提供简单的非侵入性唾液样本是一种非常有用的监测压力的方法。一般来说，早晨的唾液皮质醇水平是衡量压力的最佳指标。如果你有兴趣研究某种产品及其对压力水平的影响，觉醒皮质醇反应可能是从体液角度来看的最佳衡量指标。

是否有其他方法来观察或监测压力？

还有其他方法可以观察或监测压力。皮肤电反应已经存在很长时间，其原理是我们的皮肤电阻在显著压力下会发生变化。其他测试个体压力并观察其激素反应的方法包括冷压测试，要求个体将手放入冰桶中。显然，几分钟后这会变得令人不适，并会提高皮质醇水平。

一种稍微复杂但相对容易进行的情境是特里尔社会压力测试。对大多数人来说，公开演讲是一项压力事件——因此在特里尔社会压力测试中，让一个不熟悉公开演讲情境的受试者在2-3个（通常是表情严肃的）人面前做一次演讲。对大多数人来说，这是有压力的，并会提高他们的皮质醇水平。

这是另一种通过观察个体对压力的激素反应来了解其应对压力的方法。

在哪些情况下可能需要观察认知反应？

有许多计算机化的测试电池，CANTAB可能是最著名的测试电池。这是一种全面的测试电池，可以用来测试记忆、注意力和各种心理测量。CANTAB的优点是每个测试都与大脑的功能图像相关联，因此我们知道特定测试激活的大脑区域。

配对联想学习是指将一件事与另一件事关联起来。例如，你记得把车钥匙放在了门厅桌子或厨房桌子上，所以你在将车钥匙与厨房桌子关联起来。这只是涉及前额叶皮层和颞叶的一种学习形式。认知任务在某些类型的研究中非常有用。

如果想要研究产品的活性，最佳的研究设计是什么？

最佳设计是随机分配设计；可能是平行组设计，并包含安慰剂。安慰剂对照平行组设计的优点显而易见。缺点是通常需要较大的样本量才能证明某种产品的有效性，但这显然是最佳设计。

还有更便宜的替代设计。交叉设计结合安慰剂对照也可以很有用。特别是当产品没有残留效应时。换句话说，当你停止使用该产品时，它的效果不会持续一段时间。这是一个更便宜的替代方案。开放标签研究在某些情况下也可以提供一些有效性的提示，但在大多数情况下是有限的。

有时可以看到良好的设计，但也经常看到质量较差的设计。质量差的设计通常与没有进行功效计算的个体有关。

令人惊讶的是，有多少人在没有进行功效计算的情况下进入研究：通常人们进入研究时只是随意选择一个剂量，好像他们有一些证据表明这是适当的剂量，而没有进行剂量-反应研究。这在益生菌研究中经常看到，某人可能会选择10^9作为适当的剂量，但这个数字是任意选择的，没有任何剂量-反应曲线被确定。当然，还看到一些研究中受试者的表型很差。确保受试者良好表型是非常重要的。如果没有良好的表型，最终可能会得到一个质量很差的研究。

有些研究失败的常见原因是什么？

许多研究失败，而且失败的原因多种多样。有一系列动物研究表明，乳杆菌属 rhamnosus 的 JB-1 菌株在处理压力相关疾病方面非常有效，但当在人类中进行大规模研究时，根本没有发现任何效果。从啮齿动物到人类的研究并不总是能很好地转化，必须记住这一点。

有可能从开放标签研究中获得一些疗效，但在进行适当的安慰剂对照试验时可能几乎没有疗效——因此可能会从开放标签研究中得出非常错误的结论。当然，文献中的一个大问题是，由于各种原因，许多阴性研究从未发表。它们对期刊来说不太有吸引力，有时进行研究的公司也不愿意发表阴性结果。

压力显然是21世纪的一个重大问题。在许多情况下，它会导致抑郁症或焦虑症等疾病。这是一种可以通过多种方式治疗的症状或表现，但要证明任何产品的疗效，需要最佳的试验设计。在 Atlantia 食品临床试验中，我们自豪地能够以成本效益的方式进行试验，证明产品的疗效或缺乏疗效。

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