关键点
问题
设备检测到的心房颤动患者使用抗凝治疗预防中风是否具有成本效益？
发现
在这项针对20,000名个体的模拟队列进行的经济评估中，直接口服抗凝药治疗在10年模拟期内使每位患者额外获得0.016质量调整生命年，增量成本为1676欧元，对应的增量成本效益比为105,293欧元。成本效益的概率为35%，同时有38%的概率出现质量调整生命年降低但成本升高的情况。
意义
本研究结果表明，对所有设备检测到心房颤动的患者进行常规抗凝治疗可能不具备成本效益，可能代表低价值医疗服务。
摘要
重要性
对于亚临床、设备检测到的心房颤动患者，用于中风预防的抗凝治疗仍处于临床平衡状态，其成本效益未知。
目标
评估直接口服抗凝药治疗在设备检测到心房颤动患者中的成本效益。
设计、环境和参与者
本经济评估是一项成本效益分析，使用马尔可夫模型比较10年时间范围内的直接口服抗凝药治疗启动与不进行抗凝治疗。基础案例分析模拟了10,000名采用每种策略的设备检测到亚临床心房颤动患者，基线特征以及中风、出血和死亡风险反映了随机临床试验中观察到的情况。评估从卫生系统角度进行，治疗和事件成本来源于北欧医疗保健数据。模型构建于2026年3月10日完成。
暴露
基于对亚临床心房颤动中评估直接口服抗凝药治疗试验的荟萃分析，直接口服抗凝药治疗与临床事件风险和严重程度的关联被纳入分析。概率敏感性分析还考虑了报告的治疗效果大小的95%置信区间。
主要结果和指标
从卫生系统角度评估增量质量调整生命年、成本和增量成本效益比（每获得质量调整生命年的成本差异），对成本和质量调整生命年进行3%的年度贴现。使用每质量调整生命年50,000欧元的支付意愿阈值评估成本效益。
结果
20,000人模拟队列的平均年龄为77岁。在基础案例分析中，直接口服抗凝药治疗与额外0.016质量调整生命年和每位患者1676欧元的增量成本相关，导致增量成本效益比为105,293欧元。在概率敏感性分析中，35%的模拟显示直接口服抗凝药治疗具有成本效益，38%的模拟显示其处于劣势，每位患者的平均质量调整生命年增益为0.016，平均增量成本为2883欧元，平均增量成本效益比为176,772欧元。根据CHA₂DS₂-VASc（心力衰竭；高血压；年龄≥75岁；糖尿病；既往中风、短暂性脑缺血发作或血栓栓塞；血管疾病；年龄65-74岁；和性别类别）评分进行的概率敏感性分析显示，评分低于4、等于4和高于4的患者成本效益概率分别为31%、41%和52%。
结论和相关性
本经济评估发现，对所有设备检测到亚临床心房颤动的患者常规启动直接口服抗凝药治疗不太可能具有成本效益。对于CHA₂DS₂-VASc评分非常高的患者，治疗是否具有成本效益尚不确定。
引言
亚临床设备检测到的心房颤动中用于中风预防的抗凝治疗作用仍存在争议。尽管抗凝治疗在临床上诊断、心电图确认的心房颤动患者中的益处已得到充分证实，但在心脏设备偶然检测到短暂、无症状心房颤动发作的情况下，是否能获得类似的益处仍不清楚。¹ 该领域的两项关键随机试验表明，抗凝治疗适度降低了中风风险，但增加了重大出血风险。² 此外，我们2025年的模型研究³ 表明，抗凝治疗在质量调整生命年方面的净获益最小且不确定。然而，如果在这种情况下证明抗凝治疗具有成本效益，尽管临床获益有限，其使用可能会更有理由。因此，本研究旨在评估从卫生系统角度，对设备检测到心房颤动的患者使用直接口服抗凝药治疗是否具有成本效益。
方法
分析方法
之前发表的马尔可夫模型研究评估了亚临床设备检测到的心房颤动中直接口服抗凝药治疗在质量调整生命年方面的净获益。³ 在本研究中，我们更新了先前发表的模型以解决成本效益问题。成本效益通过比较启动直接口服抗凝药治疗与决定不使用直接口服抗凝药的增量质量调整生命年、成本和增量成本效益比（每获得质量调整生命年的成本）来衡量。马尔可夫模型由多个健康状态组成，个体基于特定转换概率在这些状态间移动（表1）。²,⁴⁻⁹ 该模型使用1个月的周期长度，所有事件概率均转换为1个月概率（表1）。模拟在10年期间对两组决策组各10,000名个体进行。补充材料1中的eFigure 1展示了马尔可夫模型和健康状态。所使用的事件率和概率及其来源在表1中列出。本研究遵循综合卫生经济评估报告标准报告指南。根据芬兰医学研究立法，由于本研究使用基于公开数据的分析模型，没有收集新数据或访问患者信息，因此不需要伦理批准。为了研究可重复性，我们已将马尔可夫模型的代码存入Zenodo资料库。¹⁰
作为分析的基础病例患者，我们采用了与NOAH-AFNET 6和ARTESiA试验人群平均年龄和特征一致的77岁患者，应用了试验中报告的未经治疗的中风、出血和死亡率平均值。² 患者在原试验中被描述为欧洲或北美人。我们的模型重点关注缺血性中风、重大出血和死亡率，因为这些是评估抗凝治疗益处和危害时需要考虑的主要结果。其他事件，如心肌梗死和肺栓塞，从模型中排除，因为在试验中这些事件的发生率没有随着抗凝治疗而改变，且它们对生活质量的影响差异很大。
抗凝治疗结果
在主要分析中，我们使用了两项试验荟萃分析的合并点估计值²来模拟与抗凝治疗相关的中风和重大出血结果。抗凝治疗在个体试验或它们的合并分析中均未与死亡率的显著效果大小相关联，因此相同的基线死亡率应用于抗凝治疗和不抗凝治疗两组。² 如先前发表的模型所示，并且根据证据表明非颅内出血事件在直接口服抗凝药相关出血事件中占主导地位，我们将直接口服抗凝药相关的出血增加中80%的权重分配给非颅内出血事件，同时保持重大出血的总体增加与荟萃分析结果一致。¹¹ 对不同权重的影响在敏感性分析中进行了检验。在模型中，患者在接受直接口服抗凝药后发生的所有重大出血事件后，治疗暂时暂停1个月。否则，假设对启动的治疗完全依从。与中风和出血事件相关的初始30天死亡率被包含在模型中。此外，缺血性中风和所有颅内出血事件被假设在事件发生后第一年内增加死亡率，这些死亡率概率来源于一项大型瑞典基于人群的研究。⁸ 模型中抗凝治疗组和非抗凝治疗组中风和出血事件严重程度的概率基于先前在有和无抗凝治疗患者中的观察以及NOAH-AFNET 6和ARTESiA试验的数据进行近似（表2）。³,⁵,⁸,¹²⁻²⁶
临床心房颤动的发展
亚临床心房颤动患者经常发展为临床心房颤动，其后续治疗由现有的心房颤动管理临床实践指南指导，通常包括抗凝治疗。² 如先前发表的模型所示，所有发展为显性心房颤动的患者都被假设具有当代真实世界临床心房颤动患者的平均中风、出血和死亡率，无论他们在模型中发展为临床心房颤动之前是否接受过抗凝治疗。⁹ 因此，在临床心房颤动发作后，两个决策组的预后模型相似。在这些患者中，事件严重程度概率基于接受抗凝治疗的患者中观察到的情况。
效用权重
基线质量调整生命年权重来源于Burström等人报告的瑞典一般人群的年龄特异性效用值。⁶ 与缺血性中风和颅内出血相关的健康相关生活质量下降使用Luengo-Fernández等人报告的效用值进行整合，这些报告根据事件严重程度对效用值进行分层。⁷ 在我们的模型中，使用乘法方法推导效用值，因此事件后质量调整生命年权重通过将个体事件前效用乘以报告研究中相关事件严重程度患者效用与对照组患者效用的比值来计算。对于导致永久性残疾的罕见重大颅外出血事件，应用了相同的方法，根据导致的残疾严重程度分配效用下降。
统计分析
本研究采用了卫生系统视角，考虑了医护人员和患者的直接医疗成本，同时排除了非医疗成本和生产力损失，因为大多数设备检测到心房颤动的患者远高于典型工作年龄。²⁷ 在本研究中，与事件和直接口服抗凝药治疗相关的医疗保健成本被添加到先前发表的模型中，这些成本来源于最近发表的北欧医疗保健数据（补充材料1中的eTable 1）。²⁸⁻³⁰ 死亡被视为一次性成本，而所有其他成本被建模为月度成本。与中风相关死亡相关的成本基于最近的芬兰医疗保健数据。³⁰ 其他按事件严重程度划分的中风相关成本来源于Lekander等人最近发表的瑞典数据。³⁰ 对于其他颅内和颅外出血事件，由于缺乏按严重程度划分的数据，因此应用了基于丹麦数据的统一成本估计。²⁹ 在第一年之后，仅假设中风或出血导致的中度和重度残疾会产生持续成本。对于这些后续年份，对所有与出血相关的重度残疾病例应用了相同的年度成本，因为没有数据可用于区分颅内和颅外出血成本。鉴于北欧国家医疗保健系统的相似性，跨国家成本估计被认为是可接受的。直接口服抗凝药治疗的成本，包括相关实验室检查和医疗访问，设定为每月50欧元（将欧元转换为美元需乘以1.17），基于芬兰药品数据库的平均价格，³¹ 略低于最近对欧洲各国心房颤动患者进行的成本效益分析中使用的估计值。³² 在敏感性分析中，根据报告的最低和最高直接口服抗凝药成本变化了直接口服抗凝药治疗的成本。所有成本均调整为2025年价格水平。
应用了3%的贴现率来贴现成本和质量调整生命年，反映了先前在北欧背景下发表的经济评估中使用的标准贴现率。³³ 探索了不同贴现率对敏感性分析的影响。在主要分析中，使用了一个常用的每质量调整生命年50,000欧元的支付意愿阈值。³⁴ 此外，还评估了不同支付意愿阈值对成本效益概率的影响，并通过成本效益可接受性曲线在概率敏感性分析中进行可视化。
进行了敏感性分析，以解决模型中的参数不确定性。在概率敏感性分析中，使用了报告的中风、重大出血和死亡率估计值的95%置信区间（相对风险分别为0.68 [95% CI, 0.50-0.92]、1.62 [95% CI, 1.05-2.50]和1.08 [95% CI, 0.96-1.21]），假设为对数正态分布。不幸的是，试验未报告事件率的不确定性度量，因此在概率敏感性分析中未对未经治疗的事件率应用任意变化。模型运行了10年，有2,000次采样治疗效果估计的迭代，每个决策组中有1,000名患者。概率敏感性分析中每个决策组的个体数量少于主要分析，以确保计算可行性，并被认为足以提供每次迭代的稳定结果。计算了每位患者的平均质量调整生命年差异和增量成本，以及平均增量成本效益比和根据50,000欧元支付意愿阈值导致成本效益结果的迭代比例。此外，使用成本效益可接受性曲线在不同支付意愿阈值下对结果进行了可视化。
此外，ARTESiA试验的一个子研究表明，那些风险评分较高的人在接受直接口服抗凝药治疗时相比阿司匹林中风风险数值上更低。³⁵ 然而，这一发现没有统计学意义，未针对多重性进行调整，在NOAH-AFNET 6试验中也未观察到类似的模式。³⁶ 尽管如此，我们根据CHA₂DS₂-VASc（心力衰竭；高血压；年龄≥75岁；糖尿病；既往中风、短暂性脑缺血发作或血栓栓塞；血管疾病；年龄65-74岁；和性别类别）类别（<4、4、>4）进行了探索性确定性敏感性分析，使用了ARTESiA子研究中报告的中风和出血的事件率和治疗效果点估计值。³ 我们还根据这些风险类别进行了概率敏感性分析，考虑了报告的治疗效果大小的95%置信区间。由于未按风险类别报告对死亡率的影响，因此在所有类别中使用了相同的死亡率估计值（补充材料1中的eTable 2）。值得注意的是，由于ARTESiA和NOAH-AFNET 6子研究中测试的治疗效果与风险类别之间的多个交互作用均未达到统计学显著性，这些分析仅被视为生成假设。此外，由于治疗效果仅基于ARTESiA试验，因此分类分析并不反映我们的主要分析，后者使用了两项试验的荟萃分析治疗效果。在按风险类别进行的概率敏感性分析中，模型运行了10年，有2,000次采样治疗效果估计的迭代，每个决策组中有1,000名患者。
此外，针对可能表现出有意义变化的选定参数进行了单向敏感性分析，以评估结果的稳健性并确定模型结果的关键驱动因素。首先，未经治疗的中风、出血和死亡率按±50%变化。其次，与直接口服抗凝药治疗相关的非颅内出血事件增加的比例从基线假设的80%变化到70%和90%。第三，使用ARTESiA和NOAH-AFNET 6试验中报告的点估计值来改变直接口服抗凝药与中风和出血的关联，而不是主要分析中应用的荟萃分析估计值。第四，贴现率变化为0%和5%。
模型构建于2026年3月10日。所有分析均使用R版本4.0.5（R项目统计计算）进行。
结果
模型运行包括10,000名接受抗凝治疗的患者和10,000名未接受抗凝治疗的患者。患者的平均年龄为77岁，特征与亚临床心房颤动抗凝治疗随机试验中的患者相似。² 在基础案例分析中，启动直接口服抗凝药导致缺血性中风减少227例（下降21.8%），死亡减少71例（下降1.4%），重大出血事件增加339例（上升42.1%），与10年模拟期内不进行抗凝治疗相比。这些差异导致每位患者额外获得0.016质量调整生命年，增量成本为1676欧元，增量成本效益比为105,293欧元。
在概率敏感性分析中，使用每质量调整生命年50,000欧元的支付意愿阈值，直接口服抗凝药治疗在35%的模拟中具有成本效益，平均质量调整生命年增益为0.016，平均成本差异为2883欧元，平均增量成本效益比为176,772欧元（图1）。此外，直接口服抗凝药治疗既导致质量调整生命年减少又导致成本增加的概率为38%。在支付意愿阈值高达150,000欧元时，成本效益的概率仍低于50%，在150,000欧元至300,000欧元之间时，成本效益的概率仅略高于50%（图2）。
在按CHA₂DS₂-VASc评分分层的探索性分析中，CHA₂DS₂-VASc评分低于4的患者每位患者的平均质量调整生命年增益为0.014，每位患者的平均成本增加为1778.16欧元，导致增量成本效益比为127,238.12欧元。在CHA₂DS₂-VASc评分为4的患者中，平均质量调整生命年增益为0.032，平均成本增加为823.29欧元，对应增量成本效益比为25,523.07欧元。在CHA₂DS₂-VASc评分高于4的患者中，直接口服抗凝药治疗导致每位患者平均质量调整生命年增益为0.039，平均成本增加为469.54欧元，增量成本效益比为11,895.08欧元。
与这些结果一致，在考虑估计治疗效果的不确定性时，在概率敏感性分析中，CHA₂DS₂-VASc评分低于4的患者中直接口服抗凝药治疗与每位患者平均质量调整生命年增益0.009和每位患者平均成本增加3214欧元相关，导致增量成本效益比为340,916欧元，成本效益概率为31%。在CHA₂DS₂-VASc评分为4的患者中，直接口服抗凝药治疗导致每位患者平均质量调整生命年增益0.023和每位患者平均成本增加2344欧元，增量成本效益比为102,983欧元，成本效益概率为41%。在CHA₂DS₂-VASc评分高于4的患者中，直接口服抗凝药治疗导致每位患者平均质量调整生命年增益0.035和每位患者平均成本增加1569欧元，增量成本效益比为44,595欧元，成本效益概率为52%。成本效益可接受性曲线显示，在CHA₂DS₂-VASc评分低于4的患者中，支付意愿阈值在0至300,000欧元范围内，成本效益的概率始终低于50%；在评分等于4的患者中，在支付意愿阈值低于100,000欧元时，成本效益的概率低于50%；在评分高于4的患者中，在支付意愿阈值低于约50,000欧元时，成本效益的概率低于50%（补充材料1中的eFigures 2-4）。
在其他敏感性分析中，当基线中风风险单独增加50%、重大出血风险单独降低50%、直接口服抗凝药治疗月成本为30欧元，以及应用ARTESiA试验的治疗效果时，治疗显示出成本效益。在所有其他敏感性分析中，增量成本效益比超过了每质量调整生命年50,000欧元的支付意愿阈值（表3）。
讨论
在这项成本效益分析中，主要分析中最小的质量调整生命年增益和约100,000欧元的增量成本效益比表明，对所有设备检测到心房颤动的患者进行常规直接口服抗凝药治疗不具备成本效益。值得注意的是，虽然概率敏感性分析显示成本效益的概率仅为35%，但也有38%的概率直接口服抗凝药治疗既导致成本升高又导致质量调整生命年降低。
当前的AF管理临床实践指南给出谨慎的IIb级推荐，建议在没有增加出血风险的选择性亚临床AF患者中考虑使用DOACs，承认益处和危害平衡的不确定性。³⁷ 在这些患者中，平均绝对中风风险相对较低（约1%每年），尽管DOAC治疗提供了一些风险降低，但这一益处是适度的，并被增加的出血风险所抵消，这在安慰剂对照的NOAH-AFNET 6试验中尤为明显。⁴ 与此一致，我们之前的研究表明净临床获益不确定，如果存在，可能很小且无临床意义。本研究通过证明在设备检测到AF的患者中常规DOAC治疗不太可能具有成本效益，补充了这些发现。估计的质量调整生命年增益很小，增量成本效益比超过了通常接受的阈值。
虽然对于CHA₂DS₂-VASc评分低的患者，治疗非常不可能具有成本效益，但我们的结果表明，在支付意愿阈值为50,000欧元时，对于CHA₂DS₂-VASc评分非常高的患者（>4），成本效益的概率约为50%，在更高支付意愿阈值时概率略有增加。然而，鉴于在风险类别间益处和危害证据的相当大的不确定性，特别是DOACs在高风险患者中改善中风预防的结果在ARTESiA试验中观察到但在NOAH-AFNET 6中未观察到，且无统计学显著性，这些分层分析应仅被视为生成假设。
在单向敏感性分析中，当基线中风率单独增加50%或出血风险单独降低50%时，治疗显示出成本效益。然而，此类变化的临床合理性有限，因为中风风险较高的患者通常也因共享风险因素而面临增加的出血风险。³⁸ 此外，如果随着仿制药配方的引入，直接口服抗凝药治疗的成本继续下降，治疗可能在非常低的每月成本30欧元时具有成本效益。当应用ARTESiA试验的治疗效果时，治疗显示出成本效益。然而，这一发现应谨慎解释，因为ARTESiA使用阿司匹林作为对照，而NOAH-AFNET 6试验使用安慰剂。事实上，当应用NOAH-AFNET 6的治疗效果时，治疗策略处于劣势，与质量调整生命年降低和成本升高相关。
值得注意的是，在包括所有敏感性分析的结果中，与治疗相关的质量调整生命年差异范围从大约损失1质量调整周到获得2周，表明对大多数患者的益处最小且可能无临床意义。³⁹ 此外，本研究中观察到的非常高的增量成本效益比主要是由这些小的平均质量调整生命年增益驱动的。由于质量调整生命年增益形成增量成本效益比的分母，非常小的绝对有效性差异可能导致非常大的增量成本效益比估计值。这些发现共同强调，有意义的临床有效性是干预措施实现良好成本效益的关键前提。
值得注意的是，我们的模型从亚临床AF已被检测到的场景开始，并未考虑检测和管理心房高速率发作警报所需的资源，包括筛查、心律失常确认和设备设置调整。在实践中，这一先于启动抗凝治疗决策的过程不可避免地增加了与亚临床AF相关的总体成本，进一步降低了成本效益。综合起来，边际且不确定的健康获益、成本增加以及潜在危害的组合表明，系统筛查和治疗心脏设备患者中的亚临床AF可能按定义代表低价值医疗服务。⁴⁰ 实际上，将心脏植入设备中的心房高速率发作警报默认设置为停用，仅在临床指征时才激活，可能会在不影响净临床结果的情况下减少医疗资源使用。
局限性
我们的研究受到成本效益分析和复杂现实世界场景数学模型固有局限性的影响，包括参数不确定性和其他可能有意义事件的省略。该模型关注了受启动抗凝治疗决策影响的最重要结果。也就是说，该模型排除了非重大出血并假设完全治疗依从性，这两者都可能导致对抗凝治疗益处的高估，与真实世界环境相比。此外，我们的分析使用了源自北欧数据的成本估计，尽管许多欧洲国家的成本大致相似，但它们在不同医疗保健系统之间可能存在显著差异。³²,⁴¹ 虽然我们的模型基于随机临床试验中入组患者的数据，并表明常规直接口服抗凝药治疗不具有成本效益，但仍需要进一步研究以更好地识别可能获得净获益的真实世界患者亚组。由于数据有限，概率敏感性分析仅考虑了直接口服抗凝药治疗效果的不确定性。此外，虽然模型在单向敏感性分析中产生了合理的结果，如直接口服抗凝药成本降低或基线中风风险更高时成本效益改善，支持其内部有效性，但由于缺乏专门针对亚临床AF患者的质量生活和成本数据，无法进行外部验证。然而，外部有效性得到了先前报告的同一模型的累积事件发生率与试验中报告的累积发生率曲线一致的支持。³,⁴²
结论
总之，本经济评估表明，对所有设备检测到心房颤动的患者进行常规直接口服抗凝药治疗不太可能具有成本效益。对心脏设备患者中偶然检测到的亚临床心房颤动进行治疗可能代表低价值医疗服务，需要进一步研究以确定最有可能获得有意义临床获益且治疗可能具有成本效益的患者。
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