血液生物标志物(BBM)为阿尔茨海默病的早期诊断开辟了新途径。它们可能有助于识别认知障碍患者，从而加速获得有效治疗的途径。同时，它们需要明确的适应症、标准化的测试程序以及在临床整体背景下的仔细解释。
关键点
- 血液生物标志物(BBM)有潜力优化认知障碍的诊断，从而显著改善患者护理。
- BBM应仅在全面临床评估后且在明确适应症的情况下使用。测试结果必须始终在临床整体背景下进行解释。
- 目前不建议在无症状或无客观认知缺陷的人群中使用BBM。
- 缺乏标准化和在异质队列中验证不足目前限制了BBM的广泛和可靠的常规应用。
背景与临床需求
随着针对阿尔茨海默病(AD)的疾病修饰疗法获得批准，AD的早期生物学诊断变得至关重要。抗淀粉样蛋白抗体只能在AD的早期阶段使用(=轻度认知障碍[MCI]或轻度痴呆)，并且在治疗开始前需要证明存在脑淀粉样蛋白病理。这些新治疗选择的可用性突显了对精确的生物标志物诊断的迫切需求，以便在疾病进程的早期识别受影响者——即治疗效益最大的时期。
虽然已建立的生物标志物(PET和脑脊液)显著提高了诊断准确性，但其广泛常规应用由于高成本、有限的可用性和检查的侵入性而受到限制。
血液生物标志物的潜力与局限
血液生物标志物(BBM)有潜力显著改善诊断过程。它们比已建立的生物标志物更经济、更容易获取且应用更广泛，因此可以显著扩大现有的诊断瓶颈，减少进一步检查的数量和成本，从而使更多认知障碍患者能够快速及时地获得诊断——特别是在抗体治疗的背景下。
目前最有前景的标志物是磷酸化Tau蛋白(pTau)217。多项研究表明，pTau217在预测脑淀粉样蛋白状态以及区分AD与其他神经退行性疾病方面具有比其他pTau亚型或淀粉样β(Aβ)42/40比值更高的诊断准确性。在预测脑淀粉样蛋白沉积方面，血浆pTau217达到的诊断准确性可与临床已建立的脑脊液生物标志物相媲美，甚至在某些研究中超过这些标志物。2025年5月，首个血液测试——结合pTau217/Aβ42的测试——获得FDA批准用于有症状患者的阿尔茨海默病病理检测。
随着商业BBM的日益普及——同时伴随着诊断性能的显著变异性以及缺乏标准化——如何负责任地将这些标志物整合到临床常规中成为首要问题。去年发布的阿尔茨海默病全球CEO倡议共识声明为此提供了重要的指导，并定义了两个临床应用领域的最小可接受测试性能，以更有效地诊断有症状AD患者的诊断过程：
- 分诊测试：筛选出淀粉样蛋白病理可能性高或低的人员，以便有针对性地进行进一步诊断(PET或脑脊液)
- 确认测试：无需进一步测试即可确认淀粉样蛋白病理
分诊测试的阴性结果使淀粉样蛋白病理极不可能存在，应促使进一步调查认知障碍的其他原因。而阳性结果则表明淀粉样蛋白病理的可能性增加，需要通过PET或脑脊液进行确认。在确认测试中，阳性结果在临床整体背景下可确认淀粉样蛋白病理，通常不需要额外测试。
重点关注有症状患者的原因有多个：抗淀粉样蛋白抗体目前仅适用于具有认知障碍和已证实淀粉样蛋白病理的人员(=生物标志物确认的有症状AD)。此外，BBM测试对无症状人群的预后价值尚未得到充分阐明。此外，必须仔细考虑在认知功能正常的个体中诊断AD相关的伦理影响，特别是因为目前对这些人群尚无治疗方法，而且也不清楚在这个阶段淀粉样蛋白病理是否会以及何时导致疾病发展。
尽管BBM潜力巨大，但它们不能替代临床诊断。最近发表的阿尔茨海默病协会指南也强调，BBM不是筛查工具，因此不应在对认知缺陷患者进行全面临床评估之前使用。此外，合并症(如肥胖、慢性肾功能不全)和某些药物(如用于治疗心力衰竭的脑啡肽酶抑制剂)可能会影响测试结果，因此在解释时必须考虑这些因素。
测试性能要求
作为分诊测试，BBM应具有≥90%的灵敏度，以尽可能减少假阴性结果的数量。这一点尤其重要，因为在阴性测试结果的情况下，通常不会进行淀粉样蛋白PET或脑脊液分析等进一步诊断。所需的特异度取决于具体环境和确认测试的可用性：在初级保健中，特异度应≥85%，而在具有足够容量的专业环境中(如记忆诊所)，≥75%的特异度是可接受的。
由于分诊测试主要用于识别淀粉样蛋白病理可能性较低的人员(=阴性测试结果，"排除")，考虑特定人群中的患病率或先验概率很重要，因为它显著影响生物标志物测试的预测能力。如果淀粉样蛋白病理的先验概率低于50%(如在初级保健中)，阴性测试结果与高阴性预测值(NPV)相关，可以高确定性排除淀粉样蛋白病理。如果先验概率超过50%，阴性测试结果则不足以可靠地排除淀粉样蛋白病理，结果必须在临床整体背景下评估。
作为单独的确认测试而不进行额外的PET或脑脊液检查，灵敏度和特异度均应≥90%。在测试性能较低的情况下，仍建议进行PET或脑脊液诊断，特别是在治疗决策时。只有当先验概率超过50%时，确认测试才有意义。在这种情况下，阳性结果与高阳性预测值(PPV)相关("纳入")。
为了提高诊断准确性，还建议引入两个阈值("双阈值法")。这样将结果分为"阳性"、"中间"和"阴性"。中间结果应少于20%的结果，并需要进一步调查或重复测试。
局限性和潜在不良影响
如果适当使用BBM测试，潜在的缺点很小。然而，如果在没有足够培训或在诊断结构不足的医疗系统中应用，就会出现问题。低成本和高可及性增加了"过度测试"的风险，可能导致医疗系统的额外负担。此外，存在将血液测试视为看似快速捷径的风险，而仔细的临床评估则退居次要地位。不适当的测试应用可能导致假阳性或假阴性结果，扭曲治疗决策或延迟必要的进一步诊断。特别是在边界区域或非典型表现时，临床专业知识仍然不可或缺。另一个重要问题是不同平台和制造商之间测试性能的变异性，这些平台和制造商可能被错误地视为可互换的。这尤其适用于"消费者直接检测"(DTC)测试，这些测试存在重大误读和不必要焦虑的风险。此外，大多数BBM迄今为止仅在专业化的、高度选择的队列中进行了研究。为了广泛常规应用，因此需要测试的标准化以及在更广泛、选择较少的人群中进行验证，以确保结果的一致性、可靠性和可重复性。
总结
随着疾病修饰疗法的可用性，对AD早期和精确诊断的需求增加。高诊断准确性的BBM测试未来可能会显著帮助更多认知障碍患者及早获得确诊诊断，并在必要时获得有效治疗。然而，安全和有意义使用的一个前提是将其嵌入结构化的诊断策略中。BBM应仅在临床评估后使用，其结果必须始终在整体背景下解释。目前不建议在无症状人群中使用。此外，标准化、质量保证以及在更广泛、选择较少的人群中的验证对于实现可靠的常规诊断至关重要。
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