低密度脂蛋白（LDL）——通常被称为"坏胆固醇"——长期以来一直被科学家视为心脏病的主要诱因。但这些微观"麻烦制造者"一直隐藏在复杂的迷宫背后，直到现在。
在《自然》杂志发表的一项新研究中，密苏里大学的研究人员首次揭示了人体内最重要却又最复杂的一种蛋白质——ApoB100的特定形状和结构。研究人员发现，这种蛋白质充当一种分子外骨骼，包裹着LDL颗粒，使其能够在血液中循环。
这一发现可能最终引导设计出针对LDL的新药物，为高胆固醇和心脏病提供更精确的治疗方法，并可能减少他汀类药物等广泛处方药物的副作用。
微观蛋白质的重大工具
由于对冷冻电子显微镜技术的了解，研究人员扎卡里·伯恩德森（Zachary Berndsen）和基思·卡西迪（Keith Cassidy）被招募到密苏里大学。冷冻电子显微镜是一种利用电子来确定生物分子3D结构的技术。
密苏里大学在基础设施方面的重大投资——特别是在罗伊·布兰特下一代精准健康大楼的电子显微镜中心——使得他们的最新发现成为可能。
"这些冷冻电子显微镜使我们能够以比大多数我们熟悉的传统显微镜高得多的分辨率观察事物，"密苏里大学医学院助理教授伯恩德森说。"例如，我们不再仅仅看到细胞的形状，这些工具现在使我们能够看到单个蛋白质的形状，而这些蛋白质比典型细胞小数千倍，我们就是通过这种方式做出了最近的发现。这项技术对科学进步的意义令人难以置信，我们感谢密苏里大学对我们和我们研究的投资。"
在生物化学家伯恩德森使用近两层楼高的冷冻电子显微镜发现ApoB100的结构后，他的合著者、艺术与科学学院的物理学家卡西迪利用人工智能和密苏里大学名为Hellbender的高性能超级计算机集群，绘制了该蛋白质更详细的图像。这使研究人员能够以创纪录的速度处理大量数据。
"我们常常认为胆固醇纯粹是坏的，但总体而言，它实际上是一种非常有用且有益的分子，参与了体内许多重要过程，如构建激素和维持细胞膜流动性，"生物物理学助理教授卡西迪说。"通过将名为AlphaFold的AI神经网络与冷冻电子显微镜图像相结合，我们能够获得ApoB100结构的更详细和更高分辨率的图像。理想情况下，这可以带来更有针对性的治疗方法，在不干扰胆固醇在体内带来的所有益处的情况下，降低与心脏病相关的风险。"
基础科学，大范围影响
伯恩德森表示，这一发现不仅帮助研究人员更好地了解脂肪和胆固醇代谢的基本方面，还可能促进针对"坏"胆固醇的更好、更具体的检测和治疗方法的开发。
"目前测试胆固醇水平的最常见方法并不是非常具体，"他说。"展望未来，如果我们能测试你血液中有多少ApoB100拷贝，那将是心脏病风险的更准确指标。"
伯恩德森和卡西迪都有心脏病家族史——心脏病是全球死亡的主要原因——因此他们的研究对他们个人来说意义重大。
"我们正试图弥合我们现在所做的基础科学与未来应用健康效益之间的差距，"伯恩德森说。"我们的工作可以帮助改善公众健康，所以做我们所做的事情是非常有成就感的。"
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